Ангиокс (angiox) лиофил. пор. для в/в инф. 250 мг фл. № 10

АНГИОКС (ANGIOX) BIVALIRUDINUM B01A E06 Nycomed СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА: лиофил. пор. для в/в инф. 250 мг фл., № 2, № 5 Бивалирудин 250 мг Прочие ингредиенты: маннитол, р-р натрия гидроксида 0,5М. Содержит бивалирудин в форме триофторацетата. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА: бивалирудин — специфический прямой ингибитор тромбина связывается с каталитическим участком тромбина, а также с анионсвязывающим участком как свободного, так и связанного с фибрином тромбина. Бивалирудин действует только на тромбин (на прямой и на связанный). Тромбин играет центральную роль в процессе тромбообразования, расщепляя фибриноген с образованием мономеров фибрина и активируя фактор XIII с образованием активного фактора XIIIa, который способствует образованию ковалентных поперечных связей между молекулами фибрина, что приводит к образованию стойкого тромба. Тромбин также активирует факторы V и VIII, способствуя дальнейшему образованию тромбина, и активирует тромбоциты, стимулируя их дегрануляцию и агрегацию. Бивалирудин ингибирует все перечисленные эффекты тромбина. Связывание бивалирудина с тромбином, а следовательно, и угнетение его активности обратимое, поскольку тромбин медленно расщепляет бивалирудин по Арг3-Про4 связи, что приводит к восстановлению функции активного участка тромбина. Поэтому вначале бивалирудин действует как полный неконкурентный ингибитор тромбина, однако со временем становится конкурентным ингибитором, способным вначале ингибировать взаимодействие молекул тромбина с другими субстанциями сгустка и при необходимости ингибировать процесс коагуляции. Исследования in vitro свидетельствуют о том, что бивалирудин ингибирует как растворимый (свободный), так и связанный с фибрином тромбин. Бивалирудин сохраняет активность и не нейтрализуется под влиянием веществ, высвобождаемых тромбоцитами. In vitro также установлено, что бивалирудин в зависимости от концентрации увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), тромбиновое (ТВ) и протромбиновое время (ПВ) крови здоровых доноров и не вызывает агрегацию тромбоцитов крови, полученной у пациентов с синдромом гепарининдуцированной тромбоцитопении/тромбоза (HIT/HITS) в анамнезе. Бивалирудин обладает концентрационно- и дозозависимой антикоагуляционной активностью, которая проявляется увеличением активированного времени свертывания (АВС), частичного тромбинового времени (ЧТВ), ТВ и международного нормализованного отношения (МНО). При в/в введении бивалирудина антикоагуляционный эффект проявляется уже через несколько минут. В клинических исследованиях установлено, что бивалирудин обеспечивает адекватное антикоагуляционное действие во время проведения процедур чрескожной транскутанной коронарной ангиопластики (ЧТКА) и стентирования. Фармакодинамические эффекты бивалирудина оценивают определением антикоагуляционного действия, включая активированное время свертывания (АВС). Между значением АВС и дозой, а также концентрацией бивалирудина в плазме крови отмечает положительную корреляцию. При лечении бивалирудином в комбинации с ингибитором рецепторов GPIIb/IIIa значение АВС не изменяется. Установлен линейный характер фармакокинетических параметров бивалирудина у пациентов, которым проводилась процедура ЧТКА и стентирования. Биодоступность бивалирудина при в/в введении полная. Средняя равновесная концентрация бивалирудина после постоянной в/в инфузии со скоростью 2,5 мг/кг/ч составляет 12,4 мкг/мл. Бивалирудин быстро распределяется между плазмой крови и внеклеточной жидкостью. Объем распределения в равновесном состоянии составляет 0,1 л/кг. Бивалирудин практически не связывается с белками плазмы крови (за исключением тромбина) и с эритроцитами. Бивалирудин как пептид подвергается катаболизму составляющих его аминокислот с дальнейшей их утилизацией организмом. Бивалирудин метаболизируется под действием протеаз, включая тромбин. Основной метаболит, образующийся в результате расщепления связи Арг3-Про4 и N-конечной последовательности под действием тромбина, не обладает фармакологической активностью из-за потери сродства к каталитически активному участку тромбина. Около 20% бивалирудина выводится в неизмененном виде с мочой. Зависимость концентрации от времени при в/в введении описывается двухкамерной моделью. Выведение является процессом первого порядка с терминальным периодом полувыведения 25±12 мин у пациентов с нормальной функцией почек. Почечный клиренс составляет 3,4±0,5 мл/мин/кг. Фармакокинетика бивалирудина у пациентов с нарушенной функцией печени не изучалась, однако предполагается отсутствие ее изменений, поскольку бивалирудин не метаболизируется при участии печеночных ферментов, например изоферментов цитохрома Р 450. Системный клиренс бивалирудина снижается в зависимости от скорости клубочковой фильтрации. Клиренс бивалирудина у пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с незначительным ее нарушением одинаков. Клиренс снижается приблизительно на 20% у пациентов с умеренно выраженной или тяжелой почечной недостаточностью, и на 80% — у пациентов, находящихся на диализе (см.таблицу ниже). Фармакокинетические параметры бивалирудина у пациентов с нормальной и нарушенной функцией почек Функция почек, оцененная по скорости клубочковой фильтрации Клиренс, мл/мин/кг Период полувыведения Нормальная почечная функция (≥90 мл/мин) 3,4 25 мин Незначительная почечная недостаточность (60–89 мл/мин) 3,4 22 мин Умеренно выраженная почечная недостаточность (30–59 мл/мин) 2,7 34 мин Тяжелая почечная недостаточность (10–29 мл/мин) 2,8 57 мин Пациенты, находящиеся на диализе (вне процедуры диализа) 1,0 3,5 ч У пациентов с почечной недостаточностью при терапии препаратом Ангиокс необходимо контролировать параметры коагуляции, например АВС. Фармакокинетика бивалирудина у пациентов пожилого возраста может изменяться в связи с возрастным снижением функции почек; это может требовать коррекции дозы с учетом оценки функционального состояния почек. Различий фармакокинетики бивалирудина по половому признаку нет. ПОКАЗАНИЯ: антикоагулянтная терапия при проведении ЧТКА и стентирования. ПРИМЕНЕНИЕ: Ангиокс предназначен для в/в введения. Не вводить в/м. Препарат должен применять врач с опытом проведения ЧТКА. Все манипуляции по приготовлению и введению препарата Ангиокс должны проводиться в асептических условиях. Во флакон препарата добавляют 5 мл стерильной воды и осторожно покачивают флакон до полного растворения порошка и получения прозрачного р-ра. Из флакона отбирают 5 мл р-ра и разводят до объема 50 мл 5% р-ром глюкозы для инъекций или 0,9% р-ром натрия хлорида для инъекций до получению конечной концентрации бивалирудина 5 мг/мл. Неиспользованный р-р выливают. Готовый концентрат/разбавленный р-р необходимо проверить визуально на предмет отсутствия нерастворенных частиц и изменения цвета. Нельзя применять р-ры, содержащие какие-либо включения. Готовый концентрат/разбавленный р-р должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, от бесцветного до светло-желтого цвета. Рекомендуемая доза препарата Ангиокс для взрослых, в том числе для пациентов пожилого возраста, — 0,75 мг/кг массы тела, которую вводят в/в болюсно, с дальнейшим немедленным проведением в/в инфузии со скоростью 1,75 мг/кг/ч на протяжении всего периода проведения реваскуляризационной процедуры. В случае клинической необходимости проведение инфузии может быть продлено еще на протяжении 4 ч после завершения процедуры ЧТКА. В случае нарушения функции почек дозу/скорость инфузии препарата необходимо корригировать. Нужно с осторожностью применять препарат у пациентов пожилого возраста в связи с возможностью возрастного снижения функции почек. Для оценки активности бивалирудина можно использовать показатель АВС. Значение АВС через 5 мин после болюсного введения бивалирудина в среднем составляет 365±100 с. Если величина АВС через 5 мин после введения составляет менее 225 с, то необходимо ввести препарат повторно болюсно в дозе 0,3 мг/кг. Для того, чтобы снизить вероятность низких значений показателя АВС, готовый концентрат и разбавленный р-р препарата необходимо тщательно перемешать перед введением и ввести в/в болюсно быстро. Если значение показателя АВС превышает 225 с, в этом случае при правильном проведении инфузии в дозе 1,75 мг/кг проведение дальнейшего мониторинга не требуется. Артериальный катетер может быть удален через 2 ч после прекращения инфузии бивалирудина без дальнейшего контроля АВС. У пациентов с нарушением функции почек рекомендуется контролировать время свертывания крови, в частности АВС. У пациентов с умеренно выраженной почечной недостаточностью, включенных в базовое исследование III фазы (REPLACE-2), значение АВС, оцениваемое через 5 мин после болюсного введения бивалирудина, в среднем составило 366±89 с. В конце процедуры ЧТКА среднее значение АВС у этих пациентов составило 355±81 с. У пациентов с умеренно выраженной почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации 30–59 мл/мин) скорость инфузии должна быть снижена до 1,4 мг/кг/ч. Доза при болюсном введении остается стандартной — 0,75 мг/кг. Значение АВС необходимо проконтролировать через 5 мин после болюсного введения препарата. Если значение АВС менее 225 с, необходимо ввести препарат повторно болюсно в дозе 0,3 мг/кг и повторно проконтролировать АВС через 5 мин после болюсного введения второй дозы. Препарат Ангиокс противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин), а также пациентам, находящимся на диализе. Коррекции дозы при печеночной недостаточности не требуется, поскольку метаболизм бивалирудина в печени минимален. Безопасность и эффективность бивалирудина у пациентов в возрасте до 18 лет не установлена. Ангиокс можно применять в комбинации с ингибиторами тромбоцитарных гликопротеиновых рецепторов IIb и IIIa. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: Ангиокс противопоказан пациентам с кровотечением или с повышенным риском развития кровотечения из-за нарушений гемостаза и/или необратимых нарушений процесса свертывания крови; с повышенной чувствительностью к бивалирудину или другим компонентам препарата; с тяжелой неконтролируемой АГ и подострым бактериальным эндокардитом; с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин), в том числе находящимся на диализе. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: представлены данные о побочных эффектах, основаные на результатах клинического исследования бивалирудина с участием 6000 пациентов, которым проводили ЧТКА, половина из этих больных получала лечение бивалирудином. Побочные эффекты чаще отмечали у женщин, чем у мужчин, а также у пациентов в возрасте старше 65 лет, чем у более молодых лиц, как в группе, получавшей лечение бивалирудином, так и в группе сравнения, получавшей лечение гепарином. Кровотечение Значительное кровотечение определяли как возникновение любого из таких кровотечений: внутричерепное кровотечение, кровоизлияние в забрюшинное пространство, кровопотеря, приводящая к необходимости трансфузии не менее 2-х стандартных пакетов цельной крови или эритроцитарной массы, или кровотечение, приводящее к снижению уровня гемоглобина более чем на 3 г/дл, или к снижению уровня гемоглобина более чем на 4 г/дл (или показателя гематокрита на 12%) при неустановленном месте кровотечения. Незначительное кровотечение определяли как любое кровотечение, не соответствовуещее критериям значительного кровотечения. Незначительные кровотечения возникали очень часто (≥1/10), значительные кровотечения возникали часто (≥1/100, но <1/10). Незначительные и значительные кровотечения значительно реже возникали в группе пациентов, получавших бивалирудин, чем в группе сравнения, получавшей гепарин с ингибитором рецепторов GPIIb/IIIa. Значительные кровотечения возникали чаще всего в месте установки катетера (см. таблицу ниже). Другие нечастые локализации кровотечений (более 0,1%) включали места других пункций, забрюшинное пространство, ЖКТ, ухо, нос или горло. Данные о локализации кровотечений (бивалирудин или гепарин + ингибитор рецепторов GPIIb/IIIa) Локализация кровотечения Бивалирудин (n=2994), % Гепарин + ингибитор рецепторов GPIIb/IIIa (n=3008), % Р Место пункции артерии (установка сосудистого катетера) 0,8 2,5 0,001 Иные места пункции 0,2 0,2 1,000 Забрюшинное 0,2 0,5 0,062 Желудочно-кишечное 0,1 0,6 0,003 Ухо, нос или горло 0,1 0,3 0,085 Мочеполовая система <0,1 0,2 0,125 Внутричерепное <0,1 0,1 1,000 Сердечно-легочное 0,1 0,3 0,035 Прочие 0,4 0,5 0,556 По частоте развития побочные эффекты распределены следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/1000, но <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая единичные сообщения. Со стороны системы крови Нечасто — тромбоцитопения, анемия. Тромбоцитопения отмечена у 20 пациентов, получавших бивалирудин в исследовании REPLACE-2 (0,7%). Большинство этих пациентов одновременно получали ацетилсалициловую кислоту и клопидогрел, а 9 из 20 пациентов получали также ингибитор рецепторов GPIIb/IIIa. Средний временной промежуток снижения количества тромбоцитив к минимальному уровню составил 38 ч. Летальные исходы среди этих пациентов не зарегистрированы. Со стороны иммунной системы Редко — аллергические реакции. Очень редко — анафилаксия, анафилактический шок, включая случаи с летальным исходом. Со стороны нервной системы Редко — головная боль. Со стороны сердца Редко — желудочковая тахикардия, брадикардия, стенокардия. Сосудистые нарушения Редко — артериальная гипотензия, кровотечения, аномалии сосудов. Очень редко — тромбоз, включая случаи тромбоза с летальным исходом. Со стороны респираторной системы Редко — одышка. Со стороны ЖКТ Редко — тошнота, рвота. Со стороны кожи Редко — сыпь. Со стороны опорно-двигательного аппарата Редко — боль в спине. Общие нарушения и реакции в месте введения Редко — кровотечение и болезненность в месте инъекции, боль в груди. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: во время лечения пациенты должны находиться под медицинским контролем для своевременного выявления симптомов кровотечения. Хотя большинство кровотечений, связанных с применением бивалирудина, возникает у пациентов, которым проводили ЧТКА, в месте прокола артерии, кровотечения во время терапии могут возникнуть в любом месте. Если отмечают кровотечение или есть подозрение на его возникновение, применение препарата необходимо прекратить. Специфического антидота бивалирудина нет, однако его эффект быстро проходит самостоятельно (период полувыведения составляет 35–40 мин). В клинических испытаниях в редких случаях отмечали реакции гиперчувствительности. В связи с этим следует принимать соответствующие меры безопасности, а также информировать пациентов о ранних признаках аллергических реакций (крапивницы, в том числе генерализованной, бронхоспазма, удушья, артериальной гипотензии и анафилактического шока). В случае развития шока необходимо проводить стандартную противошоковую терапию. Образование антител к бивалирудину определяют крайне редко и оно не связано с развитием клинической картины аллергических реакций и анафилаксии. Необходимо соблюдать осторожность в случае применения бивалирудина у пациентов, раньше получавших лечение лепирудином и у которых образовались антитела к лепирудину. Во время проведения гамма-брахиотерапии при применении препарата Ангиокс отмечали образование тромбов. Препарат Ангиокс нужно применять с осторожностью при проведении бета-брахиотерапии. Адекватных данных о применении бивалирудина у беременных нет. Поскольку экспериментальные исследования на животных не в полной мере характеризуют влияние препарата на развитие эмбриона/плода, течение беременности и роды, а также постнатальное развитие, потенциальный риск для человека не установлен. Ангиокс не следует применять в период беременности без крайней необходимости. Неизвестно, выделяется ли бивалирудин с грудным молоком, поэтому в период кормления грудью Ангиокс следует применять с осторожностью. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: Ангиокс можно вводить через 30 мин после прекращения в/в введения нефракционированного гепарина или через 8 ч после п/к введения низкомолекулярного гепарина. Не выявлено фармакодинамического взаимодействия Ангиокса с такими ингибиторами агрегации тромбоцитов, как ацетилсалициловая кислота, тиклопидин, клопидогрел, абциксимаб, эптифибатид и тирофибан. С учетом известных механизмов действия можно предположить, что одновременное применение антикоагулянтов (гепарина, варфарина), тромболитических или антитромбоцитарных препаратов может способствовать повышению риска развития кровотечений. В любом случае необходимо регулярно контролировать клинические и лабораторные параметры гемостаза при применении бивалирудина в сочетании с ингибитором агрегации тромбоцитов или с антикоагулянтами. Ангиокс следует вводить с использованием отдельной системы для в/в введения. Нельзя использовать систему, используемую для в/в введения бивалирудина, для введения нижеперечисленных лекарственных препаратов (возможно помутнение р-ра, образование взвеси микрочастиц или выпадение осадка): альтеплаза, амиодарон, амфотерицин В, хлорпромазин, диазепам, прохлорперазина эдизилат, ретеплаза, стрептокиназа и ванкомицин. ПЕРЕДОЗИРОВКА: случаев передозировки в клинических испытаниях не отмечали, но есть сообщения, что однократное в/в болюсное введение бивалирудина в дозе до 7,5 мг/кг не сопровождалось развитием кровотечений или других нежелательных побочных эффектов. В случае передозировки следует прервать введение бивалирудина и наблюдать за состоянием пациента для своевременного выявления признаков кровотечения. В случае развития значительного кровотечения введение бивалирудина необходимо прекратить. Специфического антидота нет. Бивалирудин выводится при гемодиализе. УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: лиофилизат — при температуре до 25 °С, готовый р–р — не более 24 ч при температуре 2–8 °С.