|
Пэгинтерферон альфа-2а (40 кДа).
Противовирусное средство.
Состав и форма выпуска
Один флакон с разовой дозой готового раствора для подкожного введения содержит:
Пэгинтерферона альфа-2а (40 кДа) 135 мкг/1.0 мл, 180 мкг/1.0 мл
Наполнители: натрия хлорид, полисорбат 80, спирт бензиловый, натрия ацетат, кислота уксусная, вода для инъекций.
Описание
Прозрачный раствор от бесцветного до светло жёлтого цвета
Фармакологическое действие
При конъюгации ПЭГ (бис-монометоксиполиэтиленгликоля) с интерфероном аль-фа-2а образуется пэгилированный интерферон альфа-2а. Интерферон альфа-2а произво-дится биосинтетическим методом по технологии рекомбинантной ДНК и является произ-водным продуктом клонированного гена человеческого лейкоцитарного интерферона, вве-денного и экспрессирующегося в клетках E. coli. Структура ПЭГ непосредственно влияет на клинико-фармакологические характеристики Пегасиса. В частности, размер и степень разветвленности ПЭГ с молекулярной массой 40 кДа определяет показатели всасывания, распределения и выведения Пегасиса.
Механизм действия
Интерфероны связываются со специфическими рецепторами на поверхности кле-ток, запуская сложный внутриклеточный сигнальный механизм и быструю активацию транскрипции генов. Стимулированные интерфероном гены модулируют многие биологи-ческие эффекты, включая подавление вирусной репликации в инфицированных клетках, подавление пролиферации клеток и иммуномодуляцию.v
Эффективность
Клинические исследования продемонстрировали эффективность Пегасиса в лече-нии больных хроническим гепатитом С, в том числе, с компенсированным циррозом пече-ни.
Больные с циррозом печени. В исследовании NV15495 взрослых пациентов с ком-пенсированным хроническим гепатитом С и наличием HCV РНК, с гистологически под-твержденным диагнозом цирроза или начинающегося цирроза, ранее не получавших лече-ние интерфероном, методом рандомизации распределяли в группы на лечение либо инъек-циями Роферона-А по 3 МЕД три раза в неделю, либо инъекциями Пегасиса в дозе 90 мкг один раз в неделю или в дозе 180 мкг один раз в неделю в течение 48 недель, после чего пациентов наблюдали в течение 6 месяцев без лечения. В исследование вошел 271 больной (исходно - 72% мужчин, 88% лиц европеоидной расы, 78% с циррозом печени, 21% с начинающимся циррозом, 56% инфицированы вирусом генотипа 1).
Больные с циррозом печени или без него. В два исследования - NV15496 и NV15497 - вошли взрослые пациенты с компенсированным хроническим гепатитом С, повышением АЛТ, наличием антител к вирусу гепатита С, HCV РНК, ранее не получавшие интерферон.
В исследовании NV15496 методом рандомизации пациентов распределяли на лече-ние либо инъекциями Роферона-А по 3 МЕД 3 раза в неделю, либо инъекциями Пегаси-са в дозе 135 мкг один раз в неделю или в дозе 180 мкг один раз в неделю в течение 48 недель, после чего пациентов наблюдали в течение 6 месяцев без лечения. В исследование вошли 639 больных (исходно - 68% мужчин, 86% лиц европеоидной расы, 18% с циррозом печени или с начинающимся циррозом, средний индекс гистологической активности Кно-делля 9, 66% инфицированы вирусом генотипа 1).
В исследовании NV15497 методом рандомизации пациентов распределяли на лече-ние либо инъекциями Роферона-А по 6 МЕД 3 раза в неделю в течение 12 недель, затем по 3 МЕД 3 раза в неделю в течение 36 недель, либо инъекциями Пегасиса в дозе 180 мкг один раз в неделю в течение 48 недель, после чего пациентов наблюдали в течение 6 меся-цев без лечения. В исследование вошел 531 больной (исходно - 67% мужчин, 85% лиц ев-ропеоидной расы, 13% с циррозом печени или с начинающимся циррозом, средний индекс гистологической активности Кноделля 9, 62% инфицированы вирусом генотипа 1). Показатели вирусологического и гистологического ответа при лечении Пегасисом в дозе 180 мкг и в группах сравнения представлены в таблицах 1 и 2.
* Вирусологический ответ (в любой временной точке) определяли как отсутствие HCV РНК (Ам-пликор HCV Монитор, версия 2.0, предел определения 100 копий/мл, что эквивалентно 50 меж-дународным единицам/мл) * Больные с неизвестным генотипом вируса в "анализ всех включенных" пациентов не вошли Примечание: Величину Р оценивали по методу Кохрэна-Мантеля-Хенсцеля, со стратификацией по центрам
* Гистологический ответ определяли как снижение суммарного балла ИГА на і 2 к концу наблю-дения, по сравнению с показателем до начала терапии.
* р < 0.025, рассчитанная по методу Кохрэна-Мантеля-Хенсцеля, со стратификацией по центрам ** ИГА - индекс гистологической активности
В исследованиях NV15496 и NV15497 лечение Пегасисом в дозе 180 мкг снижало концентрации вирусной РНК до уровня ниже предела определения (менее 100 копий/мл, что эквивалентно 50 международным единицам/мл; определение проводилось на приборе Ампликор HCV Монитор, версия 2.0) у 71% и 82% больных, соответственно. В исследо-вании NV15495, в котором у 78% больных был цирроз печени, терапия Пегасисом в дозе 180 мкг снижала концентрации вирусной РНК до уровня ниже предела определения у 55% пациентов.
У больных, у которых к концу 12-й недели терапии Пегасисом в дозе 180 мкг концентрация HCV РНК не падает ниже предела определения или не снижается хотя бы на 2log10, достижение вирусологической ремиссии при продолжении лечения маловероятно. После получения вирусологических результатов следует решить вопрос об отмене тера-пии, поскольку частота стабильной вирусологической ремиссии у нон-респондеров со-ставляет менее 2%. Однако, у отдельных больных, в частности, имеющих цирроз, может быть оправд продолжение лечения Пегасисом, поскольку гистологический ответ мо-жет наступать и в отсутствие вирусологической ремиссии (см. таблицу 2). Примечательно, что в клинических исследованиях из-за нежелательных явлений в первые 12 недель тера-пии из групп Пегасиса 180 мкг выбыли только 3% пациентов.
Во всех исследованиях у большинства больных, получавших Пегасис, активность АЛТ в сыворотке нормализовалась или снизилась. Однако, уровень АЛТ может не норма-лизоваться до полного завершения курса лечения Пегасисом, даже у пациентов, у кото-рых HCV РНК исчезает.
Вне зависимости от нормализации АЛТ, определение концентрации вирусной РНК позволяет более надежно оценить эффективность лечения Пегасисом.
Антитела к интерферону
В исследованиях NV15496 и NVNV15497 нейтрализующие антитела к интерферону образовались, соответственно, только у 1% и 2% больных, получавших Пегасис в дозе 180 мкг.
Фармакодинамика
У здоровых лиц примерно через 3-6 часов после однократного подкожного введе-ния Пегасиса активность 2',5'-олигоаденилатсинтетазы (2',5'-ОАС, маркер противови-русной активности) в сыворотке быстро возрастает. Повышение сывороточной активности 2',5'-ОАС, вызванное применением Пегасиса, сохраняется более 1 недели и превышает таковое после однократного подкожного введения интерферона в дозе 3 или 18 МЕД. У лиц старше 62 лет амплитуда и продолжительность активность 2',5'-ОАС после однократ-ной подкожной инъекции Пегасиса меньше, чем у здоровых лиц более молодого возрас-та.
Фармакокинетика
Фармакокинетику Пегасиса изучали у здоровых добровольцев и у лиц, инфициро-ванных вирусом гепатита С.
Всасывание
После однократного подкожного введения 180 мкг Пегасиса здоровым лицам концентрации препарата в сыворотке начинают определяться в пределах 3 - 6 часов. Через 24-48 часов сывороточные концентрации достигают 80% от максимальных. Всасывание Пегасиса продолжительное, максимальные концентрации в сыворотке отмечаются через 72 - 96 часов после введения препарата. Абсолютная биодоступность Пегасиса составля-ет 84% и аналогична таковой интерферона альфа-2а.
Распределение
Пегасис обнаруживается преимущественно в кровотоке и внеклеточной жидко-сти. У человека объем распределения в равновесном состоянии (Vss) после внутривенного введения составляет 6 - 14 л. По данным масс-спектрометрии и ауторадиолюминографии отдельных тканей и всего организма, у крыс Пегасис, помимо пребывания в крови в вы-соких концентрациях, попадает в ткань печени, почек и костного мозга. После однократ-ного внутривенного введения радиоактивно меченного Пегасиса в головном мозге ра-диоактивность не обнаруживалась.
Метаболизм
Биотрансформация представляет собой основной механизм клиренса неизмененно-го Пегасиса. Особенности метаболизма Пегасиса охарактеризованы не полностью, од-нако исследования на крысах указывают, что главным оргм, осуществляющим выведе-ние радиоактивно меченного препарата или его метаболитов, являются почки.v
Выведение
У человека системный клиренс Пегасиса равняется примерно 100 мл/час, что в 100 раз ниже, чем аналогичный показатель для исходного интерферона альфа-2а. После внутривенного введения период полувыведения терминальной фазы для Пегасиса со-ставляет около 60 часов (у стандартного интерферона - 3-4 часа). После подкожного вве-дения период полувыведения терминальной фазы длиннее - около 80 часов (диапазон от 50 до 140 часов у большинства больных). Период полувыведения терминальной фазы по-сле подкожного введения может отражать не выведение, а продолжительное всасывание Пегасиса.
При введении Пегасиса 1 раз в неделю здоровым лицам и больным хроническим гепатитом С отмечается дозо-зависимое увеличение экспозиции к препарату. В таблице 3 представлены фармакокинетические параметры Пегасиса у здоровых лиц (после одно-кратного подкожного введения в дозе 180 мкг) и у больных хроническим гепатитом С, по-лучавшим его в дозе 180 мкг 1 раз в неделю в течение 48 недель.
У больных хроническим гепатитом С через 5-8 недель терапии Пегасисом один раз в неделю сывороточные концентрации препарата ствятся в 2-3 раза выше, чем по-сле однократного введения. После 8-й недели лечения с введением препарата один раз в неделю дальнейшей кумуляции не происходит. Через 48 недель терапии соотношение мак-симальной и минимальной концентрации составляет около 1.5 - 2.0. Концентрации Пега-сиса в сыворотке поддерживаются в течение недели (168 часов) после введения (рисунок 1).
Фармакокинетика и фармакодинамика в особых популяциях
Больные с нарушением функции почек
Фармакокинетические данные, полученные у 23 лиц с клиренсом креатинина в диа-пазоне от более 100 мл/мл (нормальная функция почек) до 20 мл/мин (выраженная почеч-ная недостаточность), не выявили достоверной связи между фармакокинетикой Пегасиса и клиренсом креатинина. У лиц с наиболее выраженной почечной недостаточностью Пега-сис вызывал гораздо менее выраженное повышение активности ОАС. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику Пегасиса минимально.
Переносимость Пегасиса и нежелательные явления после его однократного под-кожного введения в дозе 90 мкг пациентам с поражением почек были такими же, как у здоровых лиц; их частота при почечной недостаточности повышалась незначительно. Не-желательные явления и лабораторные отклонения, отмеченные в ходе исследования, соот-ветствовали тем, которые ожидаются при лечении интерфероном (см. "Меры предосто-рожности").
Пол
Фармакокинетические показатели после однократного подкожного введения Пега-сиса здоровым лицам женского и мужского пола были сопоставимыми.
Больные пожилого и старческого возраста
У лиц старше 62 лет всасывание Пегасиса после однократного подкожного введе-ния в дозе 180 мкг было замедленным, но таким же продолжительным, как и у здоровых лиц более молодого возраста (Тмакс у пожилых - 115 часов, у молодых - 82 часа). Площадь под кривой "концентрация - время" (AUC) умеренно увеличивалась (1663 и 1295 нг х час/мл, соответственно), но максимальные концентрации в двух возрастных группах были одинаковыми (9.1 и 10.3 нг/мл). С учетом данных по экспозиции к препарату, фармакоди-намическому ответу и переносимости, модификация дозы у пациентов старческого возрас-та не требуется (см. "Способ применения и режим дозирования").
Больные с циррозом и без цирроза
Фармакокинетика Пегасиса у здоровых лиц и больных гепатитом С одинакова. У больных с компенсированным циррозом экспозиция к препарату и фармакокинетические характеристики были такими же, как у больных без цирроза.
Показания
Лечение больных хроническим гепатитом С без цирроза или с компенсированным циррозом у взрослых.
Способ применения и режим дозирования
Стандартный режим дозирования
Рекомендованная доза Пегасиса составляет 180 мкг один раз в неделю подкожно в течение 48 недель.
Особые указания по дозированию (модификация дозы)
Общие
Если модификация дозы требуется из-за клинических или лабораторных реакций средней и тяжелой степени, обычно бывает достаточно снизить дозу до 135 мкг. Однако в некоторых случаях требуется уменьшать дозу до 90 мкг или 45 мкг. После разрешения по-бочных реакции можно рассмотреть вопрос о повторном увеличении дозы, вплоть до прежней (см. "Меры предосторожности" и "Нежелательные явления").
Гематологические
Уменьшение дозы рекомендуется при снижении числа нейтрофилов до менее 750 клеток в 1 мкл. У больных с абсолютным числом нейтрофилов менее 500 клеток в 1 мкл лечение следует прервать до тех пор, пока этот показатель не превысит 1000 клеток в 1 мкл. Применение Пегасиса следует возобновить в дозе 90 мкг под контролем числа ней-трофилов.
Уменьшение дозы до 90 мкг рекомендуется при снижении числа тромбоцитов до менее 50000 клеток в 1 мкл. У больных с абсолютным числом нейтрофилов менее 25000 клеток в 1 мкл препарат нужно отменить совсем.
Связанные с функцией печени
У больных хроническим гепатитом С отмечаются частые колебания повышенной активности функциональных печеночных проб. При лечении Пегасисом, как и другими альфа-интерферонами, в том числе пациентов, находящихся в вирусологической ремиссии, наблюдалось повышение активности АЛТ по сравнению с исходным уровнем. При про-грессирующем повышении АЛТ, по сравнению с показателями до лечения, дозу Пегаси-са нужно вначале уменьшить до 90 мкг. Если активность АЛТ продолжает увеличивать-ся, несмотря на снижение дозы, или сопровождается повышением концентрации билиру-бина или признаками декомпенсации печеночного процесса, препарат следует отменить.
Особые группы больных
Почечная недостаточность
Больным с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется. У больных, нуждающихся в гемодиализе, применение Пегасиса не изучалось (см. "Меры предосто-рожности").
Печеночная недостаточность
Судя по данным о фармакокинетике, переносимости и безопасности, полученным в клинических исследованиях, больным с циррозом печени (класс А по Чайлд-Пью) коррек-ция дозы не требуется. У больных с декомпенсированным поражением печени применение Пегасиса не изучалось (см. "Меры предосторожности").
Дети
Безопасность и эффективность препарата у лиц моложе 18 лет не уствлены. Рас-твор Пегасиса для инъекций содержит бензиловый спирт, поэтому препарат не следует назначать новорожденным и грудным детям (см. "Меры предосторожности").
Больные старческого возраста
Судя по данным о фармакокинетике, переносимости и безопасности, полученным в клинических исследованиях, больным старческого возраста коррекции дозы не требуется.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к альфа-интерферонам, к продуктам жизнедеятель-ности E. coli, к полиэтиленгликолю или любому другому компоненту препарата; аутоим-мунный гепатит.
Побочные действия
При лечении Пегасисом можно ожидать тех же побочных реакций, которые отме-чаются при использовании других альфа-интерферонов.
Данные клинических исследований
Частота и степень тяжести наиболее распространенных реакций при лечении Пега-сисом и интерфероном альфа-2а одинакова.
Самые распространенные побочные реакции при лечении Пегасисом в дозе 180 мкг были выражены, как правило, легко или умеренно и купировались без коррекции дозы или отмены препарата.
В клинических исследованиях частота отмены лечения у всех больных, обуслов-ленной нежелательными явлениями и лабораторными нарушениями, составляла 10% как при лечении интерфероном, так и Пегасисом. Лабораторные отклонения привели к отме-не Пегасиса только у 2% больных. Частота отмены препарата у пациентов с циррозом была такой же, как у всех больных в целом.
В клинических исследованиях лечение Пегасисом получили более 1000 пациен-тов. В таблице 4 приводится побочные реакции, отмеченные у і 10% из 604 больных при лечении Пегасисом в дозе 180 мкг и у 584 больных, получавших препарат сравнения.
Побочные реакции, встречавшиеся при лечении Пегасисом с частотой і 2%, но менее 10%, включали астению, сонливость, боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром, недомогание, приливы, зябкость, нарушение памяти, парестезии, нарушение вкусовых ощущений, слабость, гипэстезии, тремор, мышечные судороги, боли в шее, дерматит, усиление потливости, сыпь, сухость кожи, ночные поты, реакции фотосенсибилизации, сухость во рту, кровоточивость десен, язвенный стоматит, тревогу, изменения настроения, снижение либидо, нервозность, агрессивность, снижение массы тела, кашель, одышку, бо-ли в горле, назофарингит, нарушение зрения, воспалительные заболевания глаз, гипотире-оз, сердцебиения.
У пациентов, получавших Пегасис в клинических исследованиях, как и при лече-нии другими интерферонами, описаны отдельные случаи следующих нежелательных яв-лений: нарушение функции печени, жировая дистрофия печени, холангит, аритмии, нару-шения поведения, включая суицидальную настроенность и суицидальные попытки, сахар-ный диабет, аутоиммунные феномены, периферическая нейропатия, язвенная болезнь, же-лудочно-кишечные кровотечения, обратимые реакции со стороны поджелудочной железы (например, повышение активности амилазы и липазы без болей или с болями в животе), язвы роговицы, инфекции, эндокардит, пневмония, интерстициальная пневмония с леталь-ным исходом, эмболия легочной артерии, кома, передозировка лекарственных препаратов. Кроме того, при лечении Пегасисом ,описаны миозит и кровоизлияние в головной мозг.
Лабораторные показатели
Гематология. Как и применение других интерферонов, лечение Пегасисом в дозе 180 мкг сопровождалось снижением гематологических показателей, которые, как правило, улучшались после коррекции дозы и возвращались к исходному уровню в пределах 4 - 8 недель после прекращения терапии (см. "Меры предосторожности" и "Способ примене-ния").
Хотя лечение Пегасисом в дозе 180 мкг сопровождалось небольшим постепенным снижением уровня гемоглобина и гематокрита, модификация дозы по поводу анемии тре-бовалась менее, чем 1% больных, в том числе с циррозом.
Терапия Пегасисом сопровождалась снижением как общего числа лейкоцитов, так и абсолютного числа нейтрофилов. В то или иное время терапии снижение абсолютного числа нейтрофилов до уровня менее 500 клеток в 1 мкл отмечалось примерно у 4% паци-ентов.
Применение Пегасиса сопровождается уменьшением числа тромбоцитов. В кли-нических исследованиях снижение числа тромбоцитов до уровня менее 50000 клеток в 1 мкл отмечалось примерно у 5% больных, чаще всего у пациентов с циррозом и имевших исходное число тромбоцитов около 75000 клеток в 1 мкл.
Функция щитовидной железы. Лечение Пегасисом сопровождалось клинически значимыми изменениями лабораторных показателей функции щитовидной железы, требо-вавших клинических мероприятий (см. "Меры предосторожности"). Частота этих измене-ний была такой же, как при лечении другими интерферонами.
Меры предосторожности
Лечение Пегасисом должно проводиться под наблюдением квалифицированного врача, поскольку оно может вызывать умеренные или тяжелые нежелательные явления, требующие уменьшения дозы, временного прерывания или полного прекращения терапии.
У больных, получающих интерфероны, в том числе Пегасис, могут развиваться тяжелых психические побочные реакции. У пациентов, как ранее страдавших, так и не страдавших психическими заболеваниями, могут возникнуть депрессия, суицидальная на-строенность и суицидальные попытки. У больных с депрессией в анамнезе Пегасис сле-дует использовать с осторожностью, при этом врач должен наблюдать пациента на пред-мет появления признаков депрессии. Еще до начала лечения Пегасисом, врачам следует информировать пациентов о возможности развития депрессии, а пациенты должны немед-ленно сообщать врачу о любом признаке депрессии; в таких случаях необходимо обра-титься за помощью к психиатру и рассмотреть вопрос о целесообразности отмены терапии (см. "Побочные действия").
Лечению препаратами интерферона, в том числе, Пегасисом, могут сопутствовать сердечно-сосудистые реакции, такие как артериальная гипертензия, суправентрикулярные аритмии, боли в грудной клетке и инфаркт миокарда, поэтому пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями Пегасис следует назначать с осторожностью.v
Безопасность и эффективность применения Пегасиса у пациентов с декомпенси-рованной патологией печени не уствлены, поэтому назначать препарат этим больным не рекомендуется. Если в ходе применения Пегасиса развиваются признаки печеночной декомпенсации, его следует отменить. У больных, получающих лечение Пегасисом, как и другими альфа-интерферонами, в том числе, у пациентов, находящихся в вирусологиче-ской ремиссии, наблюдалось повышение активности АЛТ по сравнению с исходным уров-нем. Если активность АДТ продолжает увеличиваться, несмотря на снижение дозы, или сопровождается повышением концентрации билирубина или признаками декомпенсации процесса в печени, препарат следует отменить (см. "Способ применения").
Как и в отношении других интерферонов, необходимо соблюдать осторожность при назначении Пегасиса в комбинации с другими потенциально миелотоксичными препара-тами.
Пегасис назначают с осторожностью больным с исходным числом нейтрофилов менее 1500 клеток в 1 мкл, тромбоцитов - менее 75000 клеток в 1 мкл или имеющим уро-вень гемоглобина менее 10 г/дл (см. "Способ применения).
При введении Пегасиса, как и при введении белковых препаратов могут развивать-ся анафилактоидные реакции. В таких случаях препарат отменяют и немедленно назнача-ют соответствующую медикаментозную терапию.
Препарат не предназначен для использования у новорожденных и грудных детей. Описаны редкие случаи летальных исходов у новорожденных и грудных детей, связанным с чрезмерным воздействием бензилового спирта. Количество бензилового спирта, которое вызывает у новорожденных и грудных детей явления токсичности или побочные действия, неизвестно (см. "Способ применения").v
При лечении альфа-интерферонами опис обострение аутоиммунных заболева-ний, поэтому у пациентов с аутоиммунными заболеваниями Пегасис следует применять с осторожностью.
При лечении Пегасисом, как и другими интерферонами, отмечались случаи гипо- и гипергликемии.
Применению альфа-интерферонов сопутствовало обострение псориаза. Больным псориазом Пегасис следует назначать осторожно, а при обострении заболевания рас-смотреть вопрос об отмене препарата.
В ходе терапии Пегасисом, как и другими альфа-интерферонами, описана легоч-ная симптоматика, в том числе, одышка, легочные инфильтраты пневмония и пневмонит, в том числе, с летальным исходом. При наличии персистирующих или нарастающих легоч-ных инфильтратов или нарушения функции легких препарат следует отменить.
В редких случаях после лечения альфа-интерферонами описана офтальмологиче-ская патология, включая кровоизлияния в сетчатку, ватные экссудаты, закупорку артерий или вен сетчатки. Любой пациент, предъявляющий жалобы на ухудшение остроты или су-жение полей зрения должен пройти офтальмологическое обследование.
Лабораторные анализы
До начала лечения Пегасисом всем больным рекомендуется пройти стандартные общие клинические и биохимические анализы крови. В ходе терапии общие клинические анализы крови необходимо повторять каждые 2 недели, а биохимические - каждые 4 неде-ли; периодически следует проводить дополнительные анализы.
Пегасис можно назначать при следующих лабораторных показателях: число тромбоцитов і 90 000 клеток в 1 мкл (у больных с циррозом или переходом в цирроз - 75000 клеток в 1 мкл), абсолютное число нейтрофилов (АЧН) і 1500 клеток в 1 мкл, уро-вень креатинина в сыворотке менее, чем в 1.5 раза выше верхней границы нормы, концен-трации ТТГ и Т4 в пределах нормы или функция щитовидной железы адекватно контроли-руется.
Терапии Пегасисом сопутствует снижение как общего числа лейкоцитов, так и АЧН, что обычно происходит в первые 2 недели терапии (см. "Побочное действие"). В клинических исследованиях дальнейшее снижение форменных элементов отмечалось ред-ко. При снижении АЧН до уровня менее 750 клеток в 1 мкл рекомендуется уменьшить до-зу препарата (см. "Способ применения"). У больных с АЧН менее 500 клеток в 1 мкл пре-парат следует отменить до тех пор, пока АЧН не повысится до уровня более 1000 клеток в 1 мкл. В клинических исследованиях Пегасиса уменьшение АЧН было обратимым после уменьшения дозы или отмены препарата. Хотя повышение температуры может быть обу-словлено гриппоподобным синдромом, часто отмечающимся на фоне интерферонотерапии, необходимо исключать и другие причины лихорадки, особенно у больных с нейтро-пенией.
Лечению Пегасисом сопутствовало снижение числа тромбоцитов, которое после лечения возвращалось к исходному уровню (см. "Побочное действие"). При снижении числа тромбоцитов до уровня менее 50000 клеток в 1 мкл рекомендуется уменьшить дозу препарата, а при снижении до уровня 25000 клеток в 1 мкл - отменить препарат (см. "Спо-соб применения").
При лечении альфа-интерферонами, включая Пегасис, опис нарушение функ-ции щитовидной железы или ухудшение течения имеющихся заболеваний щитовидной железы. Если нарушения функции щитовидной железы не поддаются адекватной коррек-ции, необходимо отменить препарат.
Как и при лечении другими альфа-интерферонами, у некоторых пациентов в ходе терапии Пегасисом отмечалось выраженное повышение уровня триглицеридов в сыво-ротке. Прежде чем корректировать дозу, необходимо начать диетические мероприятия или назначить медикаментозную терапию, с учетом концентрации триглицеридов натощак. После отмены Пегасиса гипертриглицеридемия быстро исчезает.
Беременность и лактация
Влияние Пегасиса на фертильность не изучалось. При назначении ПЭГ-интерферона альфа-2а, как и других альфа-интерферонов, самкам обезьян отмечалось уд-линение менструального цикла, сопровождавшееся снижением и более поздним наступле-нием максимальных концентраций 17b-эстрадиола и прогестерона. После отмены препа-рата менструальный цикл нормализовался.
Влияние ПЭГ-интерферона альфа-2а на фертильность мужчин не изучалось. Одна-ко, введение интерферона альфа-2а в дозах до 25 х 106 МЕД/кг в сутки в течение 5 месяцев не влияло на фертильность самцов макак-резус.
Тератогенные эффекты Пегасиса не изучались. Применение интерферона альфа-2а приводило к достоверному увеличению числа спонтанных абортов у макак-резус. У по-томства, рожденного в срок, никаких тератогенных эффектов не отмечалось. Однако, при лечении Пегасисом, как и другими альфа-интерферонами, женщинам детородного воз-раста следует порекомендовать эффективные методы контрацепции.
Безопасность применения препарата при беременности у человека не уствлена, поэтому при беременности Пегасис следует назначать только в том случае, если потен-циальные преимущества для матери превышают возможный риск для плода.
Неизвестно, выводится ли Пегасис или компоненты препарата с грудным моло-ком. Поскольку с грудным молоком выводятся многие препараты, необходимо соблюдать осторожность при назначении Пегасиса кормящим матерям. Влияние Пегасиса, по-павшего в организм грудного ребенка перорально с молоком матери, не изучалось.
Влияние на способность к вождению автомобиля и работе с машинами и механизма-ми
Больных, у которых развивается головокружение, сонливость, спутанность созна-ния и слабость, следует предостеречь от вождения автомобиля или работы с машинами и механизмами.
Взаимодействия
В продолжающихся клинических исследованиях по комбинированной терапии Пе-гасисом и рибавирином никаких фармакокинетических взаимодействий между этими препаратами не отмечалось.
Альфа-интерфероны могут повлиять на процессы окислительного метаболизма, снижая активность ферментов печеночной микросомальной системы цитохрома Р450. Од-нако у здоровых мужчин подкожное введение Пегасиса в дозе 180 мкг 1 раз в неделю в течение 4 недель не оказывало никакого влияния на фармакокинетику мефенитоина, дап-сона, дебризохина и толбутамида; следовательно, у здоровых мужчин лечение Пегасисом не влияет на метаболическую активность in vivo изоферментов системы ци-тохрома Р450 3А4, 2С9, 2С19 и 2D6.
В том же исследовании отмечалось увеличение площади под кривой "концентра-ция-время" (AUC) теофиллина, являющегося маркером активности изофермента 1А2 ци-торома Р450, примерно на 25%. Пегасис является умеренным ингибитором активность изофермента 1А2 цитохрома Р450. У больных, одновременно получающих теофиллин и Пегасис, необходимо контролировать концентрации теофиллина в сыворотке и прово-дить соответствующую коррекцию дозы теофиллина.
Передозировка
Описаны случаи передозировки Пегасиса, заключавшиеся во введении препарата в течение двух дней подряд (без соблюдения недельного интервала) и в ежедневном вве-дении на протяжении одной недели (суммарная доза 1260 мкг в неделю). Каких-либо не-обычных, серьезных и влияющих на лечение нежелательных явлений не было ни у одного из этих пациентов. В клинических исследованиях при раке почки и хроническом миело-лейкозе препарат вводили в дозах до 540 и 630 мкг в неделю. Признаками токсичности, ограничивающими дальнейшее применение в этих дозах, были слабость, повышение ак-тивности печеночных ферментов и нейтропения, которые могут возникнуть и при лечении обычными интерферонами.
Особые указания
Обращение с препаратом
Перед введением парентеральные препараты, если это позволяет форма выпуска и упаковка, необходимо осматривать на предмет посторонних примесей и изменения цвета.
Если препарат используется амбулаторно, больному необходимо выдать устойчи-вый к проколам иглой контейнер для хранения использованных шприцев и игл. Больных следует тщательно инструктировать о важности правильного хранения и уничтожения ис-пользованных материалов и предостерегать от повторного использования любых игл и шприцев. Заполненный контейнер следует уничтожать в соответствии с указаниями врача.
Несовместимость
Нельзя смешивать Пегасис с другими препаратами.
Форма выпуска и упаковка
Флаконы с разовой дозой 135 мкг 1 или 4 флакона в упаковке
Флаконы с разовой дозой 180 мкг 1 или 4 флакона в упаковке
Срок годности
2 года. Препарат не следует использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия хранения
Хранить в холодильнике при температуре 2-8оС, в защищенном от света месте. Не замораживать, не встряхивать.
Хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска из аптек
Отпускается по рецепту врача.
Производитель
"Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд"., Швейцария.
|
ICQ: 466893424