Симвагексал ( simvahexal ) табл. п/плен. оболочкой 10 мг, № 30

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА: симвастатин — гипохолестеринемический препарат, синтезированный из продуктов ферментации Aspergillus terreus. При пероральном применении симвастатин, который является неактивным лактоном, путем гидролиза переходит в активную бета-гидроксильную форму — основной метаболит и ингибитор 3-метилглютарилкофермент A (ГМГ- КоА)-редуктазы, фермента, который является катализатором реакции образования мевалоната с ГМГ-КоА и который ограничивает начальную стадию биосинтеза холестерина. Активная форма симвастатина является специфическим ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, поэтому механизм действия симвастатина связан главным образом с нарушением синтеза холестерина в печени на стадии мевалоновой кислоты. При суточной дозе от 10 до 80 мг препарат снижает содержание общего ХС в плазме крови, а также концентрацию ЛПНП, ЛНОНП. Кроме того, при одновременном снижении уровня триглицеридов в плазме крови симвастатин несколько повышает уровень антиатерогенных ЛПВП. Поскольку процесс образования мевалоната с ГМГ-КоА происходит на раннем этапе биосинтеза ХС, лечение симвастатином не сопровождается накоплением в организме потенциально вредных, токсичных стеролов. ГМГ-КоА довольно быстро превращается в ацетил-КоА-вещество, которое активно принимает участие во многих процессах биологического синтеза организма. При лечении больных с гипертриглицеридемией (концентрация триглицеридов превышает 2,25 ммоль/л) симвастатин снижает концентрацию триглицеридов в плазме крови на 30%. Симвастатин эффективен при лечении первичной гиперхолестеринемии, когда назначение диеты недостаточно. Препарат проявляет высокую эффективность относительно снижения уровня общего ХС и ЛПНП в случаях семейной и несемейной форм гиперхолестеринемии, а также при смешанной гиперлипидемии, когда повышенное содержание ХС является фактором риска развития атеросклеротического поражения сосудов. Симвастатин не вызывает увеличения выделения желчи, поэтому при приеме препарата не повышается вероятность возникновения холецистита. Эффект при лечении препаратом достигается на протяжении 2 нед, максимальный терапевтический эффект — на протяжении 4–6 нед от начала лечения. Эффект сохраняется при продолжении лечения. При прекращении лечения общее содержание ХС возвращается к уровню, который отмечали в начале лечения. Симвастатин в препарате представлен в виде неактивной лактонной формы, которая в организме путем гидролиза переходит в соответствующую бета-гидроксильную форму. После перорального применения препарата симвастатин хорошо абсорбируется в ЖКТ и попадает в системный кровоток. Связывание с белками плазмы крови составляет 95%. Максимальная концентрация активных ингибиторов в плазме крови достигается приблизительно через 1–2 ч после приема препарата. Симвастатин и метаболиты выводятся в основном с желчью. Период полувыведения из большого круга кровообращения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы составляет около 2 ч. Концентрация активного метаболита симвастатина в системном кровотоке составляет менее 5% принятой дозы. С мочой выводится менее 0,5% дозы препарата в виде ингибиторов ГМГ КоА-редуктазы на протяжении 96 ч. ПОКАЗАНИЯ: Гиперхолестеринемия: снижает в плазме крови содержимое общего ХС и ЛПНП у больных с первичной гиперхолестеринемией (тип IIa) и у больных с комбинированной гипертриглицеридемией (тип IIb) в сочетании с соблюдением диеты, когда только соблюдение диеты и другие методы нефармакологического лечения оказались недостаточно эффективными (например физические упражнения и уменьшение массы тела). ИБС: для вторичной профилактики ИБС у пациентов с высоким уровнем ХС в плазме крови (5,5 ммол/л). Профилактика симвастатином показана при условии, что концентрация общего ХС выше 5,5 ммоль/л (212 мг/дл), несмотря на соблюдение гипохолестериновой диеты и других нефармакологических методов лечения; и назначается в сочетании с диетой и другими нефармакологическими методами (например физические упражнения и уменьшение массы тела). ПРИМЕНЕНИЕ: перед началом применения СимваГексала пациенту необходимо назначить стандартную гипохолестириновую диету, которой следует придерживаться и во время лечения препаратом. Таблетки СимваГексал рекомендуется принимать один раз в сутки, вечером, независимо от приема пищи, глотать не разжевывая и запивать водой. Гиперхолестеринемия: обычная начальная доза составляет 10 мг/сут. Для пациентов с легкой и умеренной гиперхолестеринемией начальная доза может составлять 5 мг/сут, в сочетании с нефармакологическими методами (например физические упражнения и уменьшение массы тела), если отдельно нефармакологические методы адекватного эффекта не обеспечивают. Коррекцию дозы необходимо проводить на основании определения уровня ХС в плазме крови и можно осуществлять с периодичностью не менее чем раз в 4 нед. Обычная максимальная суточная доза — 40 мг. У пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией при отсутствии эффекта суточной дозы 40 мг, а также при высоком сердечно-сосудистом риске, дозу можно повысить до 80 мг/сут. При снижении уровня ЛПНП ниже 75 мг/дл (1,94 ммоль/л) или общего ХС плазмы крови ниже 140 мг/дл (3,6 ммоль/л) можно снизить дозу препарата. ИБС: начальная доза составляет 20 мг (1 таблетка СимваГексала 20 мг) один раз в сутки, вечером. Коррекцию дозы следует проводить на основании определения уровня ХС в плазме крови и осуществлять с периодичностью не менее чем 1 раз в 4 нед. Максимальная суточная доза составляет 80 мг препарата (4 таблетки СимваГексала 20 мг) один раз в сутки, вечером. При снижении уровня ЛПНП ниже 75 мг/дл (1,94 ммоль/л) или общего ХС плазмы крови ниже 140 мг/дл (3,6 ммоль/л) нужно постепенно снижать дозу препарата с такой же периодичностью, с которой ее повышали. Сопутствующая терапия: симвастатин эффективен как в качестве монотерапии, так и в комбинации с препаратами, усиливающими экскрецию желчи (колестирамин, колестипол). При одновременном приеме больными таких гиполипидемических препаратов, как колестипол или колестирамин, принимать симвастатин нужно за 1 ч до или через 4 ч после приема вышеуказанных препаратов, чтобы предотвратить снижение уровня всасывания симвастатина. При одновременном назначении симвастатина и циклоспорина, фибратов или ниацина максимальная суточная доза должна составлять 10 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Нарушение функции почек: поскольку симвастатин через почки практически не выводится, нет необходимости снижать дозу препарата пациентам с легкой формой хронической почечной недостаточности. Больным с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) дозу более 10 мг/сут назначают с особой осторожностью. Применение в педиатрии: не рекомендуется назначение симвастатина детям. Безопасность и эффективность в педиатрии не установлены (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Назначение лицам пожилого возраста: эффективность и безопасность применения симвастатина у пациентов в возрасте старше 70 лет, которые перенесли инфаркт миокарда, не исследовали. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: повышенная чувствительность к одному из компонентов препарата. Заболевание печени в активной фазе или необъяснимое стойкое повышение уровней трансаминаз плазмы крови. Миопатия. Параллельное применение кетоконазола, траконазола и ингибиторов ВИЧ-протеазы. Период беременности и кормления грудью. Детский возраст. Наличие трансплантированных органов и прием иммунодепрессантов. Препарат можно назначать женщинам детородного возраста только при условии применения контрацептивов. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: Нарушения Общие (≤1/100) Отдельные (≤1/100, ≤1/100) Одиночные (≤1/1000) Общие Астенический синдром Со стороны ЖКТ Запор, тошнота, метеоризм, боль в желудке Диарея, желудочные расстройства, рвота Со стороны печени Желтуха, гепатит, панкреатит Со стороны нервной системы Головная боль Головокружение, парестезии, периферическая невропатия Со стороны системы крови Анемия Со стороны кожи Зуд кожи, сыпь, экзема Облысение Со стороны костно-мышечной системы Миозит, миалгит, судороги мышц, острый некроз мышц Функции почек Почечная недостаточность Применение симвастатина очень редко связывают с эректильными нарушениями. Сообщалось об одиночных случаях синдрома повышенной чувствительности к препарату, которая проявлялась в виде ангионевротического отека, волчаночноподобного синдрома, ревматоидной полиневралгии, васкулита, тромбоцитопении, эозинофилии, артрита, артралгии, крапивницы, светочувствительности, озноба, притока крови к лицу, одышки и недомогания. Лабораторные результаты Отмечали рост концентрации ЩФ и γ-глутамилтрансферазы. Возможно стойкое повышение активности трансаминаз (более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы). При лечении симвастатином у больных отмечали незначительное преходящее повышение концентрации сывороточной КФК. Отрицательные реакции, вызванные неустановленными причинами Получены одиночные сообщения о таких неблагоприятных реакциях, как депрессия, различные формы эритемы, включая синдром Стивенса — Джонса, лейкопения и пурпура. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: Влияние на функцию печени может проявляться незначительным повышением уровней сывороточных трансаминаз сразу после начала приема симвастатина. При этом необходимости в отмене препарата нет. Рекомендуется всем пациентам перед началом лечения проводить анализ функции печени и затем контролировать функцию печени с периодичностью 2 раза в год на протяжении первого года лечения или на протяжении одного года после последнего повышения дозы. Пациентам, которым дозу постепенно повышают до 80 мг, необходимо проводить контроль печеночных проб через каждые 3 мес применения максимальной дозы. Особое внимание необходимо уделять пациентам, у которых выявляют повышение уровней трансаминаз сыворотки крови, — такие пациенты нуждаются в немедленном повторном обследовании, а в дальнейшем анализы выполняются чаще. При росте уровней трансаминаз плазмы крови более чем в 3 раза лечение необходимо прекратить. Препарат назначают с осторожностью лицам, злоупотребляющим алкоголем, а также при наличии в анамнезе заболеваний печени. Действие на мышцы. Симвастатин и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут в отдельных случаях служить причиной миопатии, которая проявляется болью в мышцах или их слабостью и значительным повышением уровня КФК (более чем в 10 раз выше верхней границы нормы). Есть одиночные сообщения о случаях рабдомиолиза с развитием ОПН, вызванной миоглобинурией. Побочные мышечные реакции зависят от примененной дозы, поэтому в тех случаях, когда назначаются максимальные дозы симвастатина, должен быть усилен контроль фермента креатинкиназы. Влияние на зрение. Последние данные, полученные во время продолжительных клинических исследований, указывают на отсутствие влияния симвастатина на хрусталик глаза человека. Влияние на функцию почек. Поскольку симвастатин почками практически не выводится, нет необходимости снижать дозу препарата пациентам с легкой формой ХПН. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин) препарат в дозе выше 10 мг/сут назначают с особой осторожностью, и если такая доза все же необходима, лечение проводят под контролем функции почек (поскольку у пациентов с выраженной почечной недостаточностью при применении симвастатина повышается риск развития побочных эффектов). Порфирия. Эффективность и безопасность применения препарата у больных с порфирией не исследовали. Назначение пациентам пожилого возраста. Эффективность и безопасность применения препарата пациентам в возрасте старше 70 лет, которые перенесли инфаркт миокарда, не исследовали. Наполнитель. Таблетки содержат незначительное количество бутилгидроксианизола, который оказывает раздражающее действие на кожу, глаза и слизистые оболочки, поэтому пациентам с осложненным аллергологическим анамнезом препарат назначают с осторожностью. Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами отсутствует или может быть незначительным. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: гемфиброзил и другие фибраты, гиполипидемические дозы никотиновой кислоты (1 г/сут) не влияют на фармакокинетические свойства симвастатина. Необходимо избегать их одновременного назначения с симвастатином, поскольку риск возникновения миопатии повышается. Развитие миопатии при взаимодействии с другими лекарственными препаратами: частота и тяжесть миопатии возрастает при параллельном приеме больными ингибиторов ГМГ-КoА-редуктазы вместе с препаратами, которые сами по себе могут вызвать миопатию, например гемфиброзил и другие фибраты и гиполипидемические дозы (≥1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты). Кроме того, риск возникновения миопатии возрастает при более высоких уровнях ингибиторов активности ГМГ-КoА-редуктазы в плазме крови. Метаболизм симвастатина и других ингибиторов ГМГ-КoА-редуктазы проходит при участии цитохрома Р450 изоформы 3А4 (CYP 3A4). Некоторые препараты, оказывающие значительное ингибирующее действие на эти метаболические пути, могут существенным образом повышать уровень ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови, которая в свою очередь повышает риск возникновения миопатии. К этим препаратам относятся: циклоспорин, противогрибковые азольные препараты — производные итраконазола и кетоконазол, макролидные антибиотики, эритромицин и кларитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы и антидепрессанты. Снижение риска миопатии 1. Общие меры. Пациентов, которые только начинают принимать симвастатин, необходимо проинформировать о риске возникновения миопатии и рекомендовать немедленно сообщать врачу о возникновении необъяснимой боли, повышенной чувствительности в мышцах, и мышечной слабости. Уровень КФК, в 10 раз превышающий верхнюю границу нормы, а также наличие у пациента симптомов необъяснимой мышечной боли, указывают на развитие миопатии. При установлении диагноза миопатии или при подозрении на него прием симвастатина необходимо прекратить. У пациентов, история болезни которых осложнена сопутствующими заболеваниями, в том числе почечной недостаточностью вследствие сахарного диабета, существует повышенный риск развития рабдомиолиза. Таким пациентам дозы Симвагексала повышают с осторожностью и под наблюдением. Поскольку неизвестны побочные эффекты временного прерывания лечения препаратом, применение симвастатина должно быть прекращено за несколько суток до оперативного вмешательства. 2. Меры для снижения риска возникновения миопатии, вызванной взаимодействием с сопутствующими лекарственными средствами (см. выше). Рассматривая вариант комбинированной терапии симвастатином и одним из взаимодействующих с ним препаратов, необходимо взвесить потенциальные риск и преимущества и проводить постоянное наблюдение пациентов для выявления любых признаков и симптомов мышечной боли, болезненности или слабости, особенно в первые месяцы терапии и в периоды повышения дозы одного из лекарственных средств. Необходимо избегать одновременного использования симвастатина с фибратами и никотиновой кислотой (ниацином), если положительный эффект дальнейшего изменения липидного уровня не будет выше риска подобной комбинации этих препаратов. В краткосрочных клинических испытаниях при комбинации фибратов или ниацина с низкими дозами симвастатина проявления миопатии не отмечали. Дополнение этих препаратов ингибиторами ГМГ-КoА-редуктазы обычно обеспечивает незначительное дополнительное снижение уровня общего ХС ЛПНП, но при этом могут выявлять дальнейшее снижение ТГ и дополнительное повышение ХС ЛПВП. При применении одного из этих препаратов вместе с симвастатином риск возникновения миопатии меньше, чем при параллельном назначении фибратов или ниацина. У пациентов, которые параллельно принимают циклоспорин, фибраты или ниацин, доза симвастатина обычно не должна превышать 10 мг/сут (см. ПРИМЕНЕНИЕ), поскольку риск миопатии существенным образом возрастает при более высоких дозах. Взаимодействие с цитохромом P450 3A4. Симвастатин не ингибирует цитохром P450 3A4 и не влияет на концентрацию в плазме крови лекарственных средств, метаболизм которых протекает при участии этого цитохрома. Однако симвастатин является субстратом для цитохрома P450 3A4. Сильнодействующие ингибиторы цитохрома P450 3A4 могут повышать риск миопатии, повышая активность ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови во время терапии симвастатином. Перечень таких ингибиторов включает циклоспорин, итраконазол, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы и нефозодон. Комбинация симвастатина с кетоконазолом, итраконазолом и ингибиторами ВИЧ-протеазы противопоказана. С осторожностью назначают одновременный прием симвастатина и нефазодона, эритромицина или кларитромицина. Сок грейпфрута содержит один или несколько компонентов, которые ингибируют цитохром P450 3A4, поэтому он может увеличивать концентрацию в плазме крови препаратов, метаболизм которых протекает при участии цитохрома P450 3A4. Рекомендуется избегать одновременного употребления сока грейпфрута и приема симвастатина. Производные кумарина. У пациентов, которые принимают антикоагулянты кумаринового ряда, необходимо определять протромбиновое время до начала терапии симвастатином и во время применения симвастатина с достаточной периодичностью на протяжении начального периода лечения, чтобы убедиться в отсутствии значительных отклонений протромбинового времени. Если необходимо изменить дозу симвастатина, процедура должна повторяться таким же способом. Терапия симвастатином не сопровождалась кровотечениями или изменением протромбинового времени у больных, которые не принимали коагулянты. Дигоксин. Одновременное применение симвастатина и дигоксина приводит к незначительному повышению (менее чем на 0,3 нг/мл) концентрации дигоксина в плазме крови. Колестирамин, колестипол. Симвагексал следует принимать за час до или через 4 ч после приема вышеуказанных препаратов, чтобы предотвратить снижение уровня всасывания симвастатина. Антипирин. Антипирин является моделью метаболизма лекарственных средств с участием микросомальной ферментной системы печени (цитохром P450 3A4 — система). Симвастатин оказывает небольшое или незначительное влияние на фармакокинетику антипирина у больных с гиперхолестеринемией. Другие препараты сопутствующей терапии, в том числе верапамил, амиодарон. В клинических исследованиях симвастатин принимали вместе с АСI-ингибиторами, блокаторами β-адренорецепторов, антагонистами кальция, диуретиками и НПВП без признаков клинически значимых отрицательных взаимодействий. ПЕРЕДОЗИРОВКА: специфических симптомов передозировки не выявлено. Возможны: слабость, головокружение, аллергические проявления — зуд кожи, кожная сыпь; нарушения со стороны ЖКТ — тошнота, рвота, боль в желудке. При передозировке необходимо промывание желудка, прием активированного угля на протяжении 30 мин после приема препарата, симптоматическое лечение, а также контроль активности трансаминаз. УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: при температуре до 30 °С в сухом, защищенном от света месте.