Арикстра® 2,5 мг/0,5 мл (aricstra® 2,5 mg/0,5 ml)

АРИКСТРА® 2,5 мг/0,5 мл (ARICSTRA® 2,5 mg/0,5 ml) FONDAPARINUXUM NATRICUM B01A X05 GlaxoSmithKline Export СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА: р-р д/ин. 2,5 мг/0,5 мл шприц, № 10 Фондапаринукс натрия 2,5 мг/0,5 мл Прочие ингредиенты: натрия хлорид, вода для инъекций, кислота хлористоводородная, натрия гидроксид. № Р.11.02/05510 от 05.11.2002 до 05.11.2007 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА: фондапаринукс содиум (α-D-глюкопиранозид, метил О-2-дезокси-6-О-сульфо-2-(сульфоамино)-α-D-глюкопиранозил-(1→4) -О-β-D-глюкопирануронозил-(1→4)-О-2-дезокси-3,3-ди-О-сульфо-2- (сульфоамино)-α-D-глюкопиранозил-(1→4)-О-2-О-сульфо-б-L- идопирануронозил-(1→4)-2-дезокси-2-(сульфоамино), 6-(гидросульфат), деканатриевая соль) является синтетическим селективным ингибитором активированного фактора Х (Ха). Антитромботическая активность фондапаринукса — результат селективного угнетения фактора Ха, опосредованного антитромбином III (АТIII). Избирательно связываясь с АТIII, фондапаринукс потенцирует (примерно в 300 раз) исходную нейтрализацию фактора Ха АТIII. Нейтрализация фактора Ха прерывает цепочку коагуляции и ингибирует как образование тромбина, так и формирование тромбов. Фондапаринукс не инактивирует тромбин (активированный фактор IIа) и не обладает действием на тромбоциты. В дозе 2,5 мг препарат Арикстра 2,5 мг/0,5 мл не влияет на результаты обычных коагуляционных тестов, таких как активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ), активированное время свертывания (АВС) или протромбиновое время (ПВ), международное нормализованное соотношение (INR) в плазме, время кровотечения и фибринолитическую активность. Фондапаринукс не вступает в перекрестные реакции с сывороткой крови больных с гепарининдуцированной тромбоцитопенией. Профилактика тромбоэмболии вен у больных, перенесших ортопедические операции в связи с переломом бедренной кости и эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, которые получали терапию на протяжении 9 дней. Результаты исследований продемонстрировали, что введение препарата Арикстра 2,5 мг/0,5 мл в дозе 2,5 мг в сутки через 6–8 ч после операции приводили к достоверному снижению тромбоэмболических осложнений, которые обычно выявляют на протяжении 11 сут после операции. Обильные кровотечения отмечали у 2,8% больных, получавших фондапаринукс в рекомендованной дозе по сравнению с 2,6% больных, получавших эноксапарин в дозе 40 мг/сут, вводимой за 12 ч до хирургического вмешательства. Профилактика тромбоэмболии вен у больных после операций в связи с переломом бедра, получавшими лечение до 24 сут после первичной профилактики в течение 1 нед. Применение препарата Арикстра 2,5 мг/0,5 мл приводило к достоверному снижению общей частоты тромбоэмболических осложнений и частоты симптоматической тромбоэмболии (тромбоза глубоких вен и/или тромбоэмболии легких) по сравнению с плацебо. Обильные кровотечения из операционной раны наблюдались у 8 больных (2,4%), получающих препарат Арикстра 2,5 мг/0,5 мл и у 2 больных (0,06%), получающих плацебо. После п/к введения фондапаринукс полностью и быстро всасывается (абсолютная биодоступность — около 100%). При однократном п/к введении в дозе 2,5 мг препарата Арикстра 2,5 мг/0,5 мл молодым здоровым добровольцам, максимальная концентрация в плазме крови (в среднем 0,34 мг/л) достигалась через 2 ч после введения препарата. Концентрация в плазме крови, составляющая половину максимальной, достигается через 25 мин после введения. У здоровых лиц пожилого возраста фармакокинетика фондапаринукса линейная в диапазоне доз 2–8 мг п/к. При введении 1 раз в сутки устойчивая равновесная концентрация в плазме крови достигается через 3–4 дня при повышении в 1,3 раза максимальной концентрации и AUC. Средние (СV%) фармакокинетические параметры фондапаринукса в равновесном состоянии у больных, перенесших операции на тазобедренном суставе и получавших препарат Арикстра 2,5 мг/0,5 мл/сут в дозе 2,5 мг/сут, составляли: максимальная концентрация в плазме крови — 0,39 мг/л (31%), время ее достижения — 2,8 ч (18%), минимальная концентрация — 0,14 мг/л (56%). У больных пожилого возраста, перенесших операции по поводу перелома бедренной кости, равновесные концентрации фондапаринукса были: максимальная — 0,50 мг/л (32%), минимальная — 0,19 мг/л (58%). Объем распределения фондапаринукса ограничен (7–11 л). In vitro фондапаринукс в высокой степени и специфически связывается с белком АТIII, причем степень связывания зависит от концентрации вещества в плазме крови (98,6–97% в диапазоне концентраций 0,5–2 мг/л). Связывание фондапаринукса с другими белками плазмы крови, в том числе с тромбоцитарным фактором 4, незначительно, поэтому не возникает взаимодействие с другими лекарственными средствами на уровне замещения на участках связывания с белками. Не обнаружено признаков метаболизма и образования активных метаболитов препарата. Фондапаринукс не ингибирует ферменты группы цитохрома Р 450- (CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 и CYP 3A4) in vitro. Следовательно, не следует ожидать взаимодействия препарата Арикстра с другими лекарственными средствами на уровне угнетения метаболизма, опосредованного CYP, in vivo. Период полувыведения составляет около 17 ч у молодых здоровых лиц и около 21 ч — у здоровых лиц пожилого возраста. Примерно 64–77% фондапаринукса выделяется почками в неизмененном виде. Особые группы больных. Педиатрические больные. Эффективность и безопасность применения препарата в педиатрической практике не изучали. Больные пожилого возраста. Функция почек с возрастом может снижаться, поэтому элиминация фондапаринукса у лиц пожилого возраста может быть снижена. У больных в возрасте старше 75 лет клиренс препарата в 1,2–1,4 раза ниже, чем у больных в возрасте до 65 лет. Нарушение функции почек. По сравнению с больными, имеющими нормальную функцию почек (клиренс креатинина >80 мл/мин), клиренс препарата в 1,2–1,4 раза ниже у больных с незначительно выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) и в среднем в 2 раза ниже у больных с умеренно выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин). При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин) клиренс фондапаринукса примерно в 5 раз ниже, чем при нормальной функции почек. Терминальный период полувыведения составляет 29 ч при умеренной и 72 ч — при тяжелой почечной недостаточности. Фармакокинетика препарата не отличается в зависимости от половой принадлежности; при коррекции дозы в зависимости от массы тела половых различий не выявлено. Исследований по изучению фармакокинетики у представителей различных рас не проводили. Однако результаты иссследований при участии здоровых представителей азиатского происхождения (Япония) не выявили расхождений в фармакокинетическом профиле по сравнению со здоровыми представителями белой расы. Не отмечено расхождений в клиренсе препарата из плазмы крови между больными с черной и белой кожей, перенесших ортопедические операции. Клиренс фондапаринукса из плазмы крови возрастает с массой тела (9% увеличения на каждые 10 кг). Нарушение функции печени. Фармакокинетику фондапаринукса при печеночной недостаточности не изучали. ПОКАЗАНИЯ: профилактика венозных тромбоэмболических осложнений со стороны сосудов ног или легких у больных после ортопедических операций, таких как операции при переломе бедра или коленного сустава, эндопротезирования коленного или тазобедренного сустава. ПРИМЕНЕНИЕ: рекомендуемая доза препарата Арикстра 2,5 мг/0,5 мл составляет 2,5 мг п/к 1 раз в сутки после операции. Начальную дозу вводят через 6 ч после завершения операции при условии достигнутого гемостаза. Курс лечения продолжают как минимум в течение 5–9 дней после опрерации. Опыт показывает, что у больных, перенесших операцию, связанную с переломом бедра, риск тромбоза глубоких вен удерживается более 9 сут после операции. Таким больным рекомендуется дополнительно профилактическое применение Арикстры 2,5 мг/0,5 мл в течение 24 сут. Особенные группы больных. Необходимо строго придерживаться времени первого введения препарата Арикстра 2,5 мг/0,5 мл больным в возрасте старше 75 лет и/или с массой тела до 50 кг и/или со сниженной функцией почек (клиренс креатинина 20–50 мл/мин). Первая доза препарата Арикстра 2,5 мг/0,5 мл должна быть введена не ранее, чем через 6 ч после завершения операции, инъекцию не следует проводить до полного восстановления гемостаза. Почечная недостаточность. Препарат Арикстра 2,5 мл/0,5 мл не назначают больным с клиренсом креатинина менее 20 мл/мин. Больным с клиренсом креатинина от 20 до 30 мл/мин рекомендуется применение Арикстры в дозе 1,5 мг; при показателях клиренса креатинина от 30 до 50 мл/мин возможно применение Арикстры 2,5 мг/0,5 мл в дозе 1,5 мг для краткосрочной профилактики. Для длительной профилактики доза 1,5 мг может рассматриваться как альтернативная дозе 2,5 мг. Нарушение функции печени. Нет необходимости в коррекции дозировки. У больных с тяжелой формой печеночной недостаточности препарат Арикстра 2,5 мг/0,5 мл нужно назначать с осторожностью. Педиатрия. Безопасность и эффективность применения препарата Арикстра 2,5 мг/0,5 мл у больных в возрасте до 17 лет не изучалась. Метод применения. Препарат Арикстра 2,5 мг/0,5 мл вводят глубоко п/к, в положении больного лежа. Местами введения должны быть попеременно левая и правая переднебоковая и заднебоковая стенка живота. Во избежание вытекания препарата не следует удалять пузырек воздуха из предварительно наполненного шприца перед инъекцией. Иглу необходимо вводить на всю длину перпендикулярно в складку кожи, взятую большим и указательным пальцами; складку кожи следует фиксировать в течение всего введения препарата. Препарат Арикстра 2,5 мг/0,5 мл нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами, поскольку исследование совместимости не проводилось. Перед применением р?р для инъекций в шприце контролируется визуально на предмет наличия взвеси или обесцвечивания. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: повышенная чувствительность к компонентам препарата; клинически значимое кровотечение; острый бактериальный эндокардит; тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <20 мл/мин); возраст до 17 лет. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: безопасность применения препарата Арикстра 2,5 мг/0,5 мл оценивалась на 3595 больных, перенесших «большие» ортопедические операции на нижних конечностях и получавших лечение в течение не менее 9 сут с момента операции, а также на 326 больных, перенесших операции, связанные с переломом бедра, и получавших лечение в течение последующих 3 нед после проведенного профилактического курса в течение 1 нед. Побочные эффекты, обусловленные применением препарата Арикстра 2,5 мг/0,5 мл, сгруппированы по частоте возникновения: часто ≥1% <10%; редко ≥0,1% <1%; отдельные случаи ≥0,01% <0,1%; по системам органов в порядке снижения степени тяжести. Система органов Побочное явление Эритроциты Часто: анемия Тромбоциты, кровотечение и нарушение свертывания крови Часто: кровотечение (из операционной раны, желудочно-кишечное, гематурия, легочное, гематомы), тромбоцитопения, пурпура Редко: тромбоцитемия Нарушения со стороны ЦНС и периферической нервной системы Редко: головокружение, головная боль Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы (общее) Редко: гипотензия Нарушения со стороны ЖКТ Редко: тошнота, рвота, абдоминальные боли, диспепсия, гастрит, запор, диарея Нарушения со стороны печени и билиарной системы Часто: изменение показателей функциональной активности печени Нарушения со стороны кожи и ее дериватов Редко отмечали: эритематозная сыпь, кожные высыпания, зуд, реакции в месте введения Организм в целом – общее нарушение Часто: отек Редко: гипертермия, периферический отек, выделения из раны Единичные случаи: аллергические реакции В других исследованиях и в постмаркетинговом опыте отмечали редкие случаи мозговых/внутричерепных, а также забрюшинных кровотечений. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: препарат предназначен только для п/к введения. Не применять в/м! Система защиты иглы предварительно наполненных шприцов препарата Арикстра разработана с применением автоматической системы безопасности для защиты от травм, вызванных уколом иглой после введения препарата. Утилизация остатков препарата проводится соответственно распоряжениям местных органов охраны здоровья. Кровотечение. Препарат следует применять с осторожностью у больных с повышенным риском кровотечения, например, при врожденных или приобретенных нарушениях системы свертывания (количество тромбоцитов менее 50 000 в 1 мм3), пептической язве желудка и двенадцатиперстной кишки, при недавно перенесенном внутричерепном кровоизлиянии, вскоре после хирургического вмешательства на головном или спинном мозге или после офтальмологических операций. Препараты, повышающие риск кровотечения, не следует применять одновременно с препаратом Арикстра 2,5 мг/0,5 мл. Это такие вещества, как дезирудин, фибринолитики, антагонисты рецепторов GР IIb/IIIа, гепарин, гепариноиды или низкомолекулярные гепарины. При необходимости введения препарата одновременно с терапией антагонистами витамина К, должна учитываться информация, приведенная в разделе ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Другие антитромбоцитарные средства (ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, сульфинпиразон, тиклопидин или клопидогрел) и НПВП следует применять с осторожностью. Если комбинированная терапия неизбежна, ее нужно проводить под строгим контролем. Позвоночная/эпидуральная анестезия. При применении препарата Арикстра 2,5 мг/0,5 мл одновременно с проведением позвоночной/эпидуральной анестезии или люмбальной пункции существует риск развития эпидуральных или спинальных гематом, которые могут привести к длительному или необратимому параличу. Риск их развития повышается при применении после операции постоянных эпидуральных катетеров или одновременном введении других лекарственных средств, влияющих на гемостаз. Больные пожилого возраста. Риск возникновения кровотечения в пожилом возрасте выше, чем у молодых пациентов. Поскольку функция почек обычно с возрастом ослабляется, у больных пожилого возраста элиминация фондапаринукса может быть снижена и соответственно увеличена экспозиция препарата, поэтому Арикстру 2,5 мг/0,5 мл у больных этой группы следует применять с осторожностью. Низкая масса тела. У больных с массой тела менее 50 кг риск возникновения кровотечений выше, поскольку элиминация фондапаринукса у них снижена, что требует применения препарата с осторожностью (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Нарушенная функция почек. Учитывая, что фондапаринукс выводится в основном через почки, риск возникновения кровотечения возрастает при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин. Больным с умеренно выраженной почечной недостаточностью препарат следует назначать с осторожностью (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Тяжелая недостаточность функции печени. Нет необходимости в коррекции дозы препарата Арикстра 2,5 мг/0,5 мл, однако в связи с дефицитом факторов свертывающей системы крови у больных с тяжелыми формами печеночной недостаточности возрастает риск возникновения кровотечения, поэтому препарат следует применять с осторожностью (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Тромбоцитопения. Рекомендуется проводить контроль количества тромбоцитов в начале и в конце лечения препаратом. Это особенно важно в тех случаях, когда предполагается проведение поддерживающего лечения гепарином натрием или низкомолекулярными гепаринами. Нет опыта клинического применения препарата Арикстра 2,5 мг/0,5 мл у больных с гепарининдуцированной тромбоцитопенией типа II, поэтому применение препарата у таких больных не рекомендуется. Период беременности и кормления грудью. Клинического опыта применения препарата у беременных нет. Исследований на животных относительно влияния на период беременности, развитие эмбриона/плода, родов и постнатального развития недостаточно. Поэтому не следует назначать препарат Арикстра 2,5 мг/0,5 мл в период беременности, за исключением случаев крайней необходимости. Препарат Арикстра 2,5 мг/0,5 мл экскретируется в молоко животных, но неизвестно, выделяется ли препарат в грудное молоко. Во время лечения препаратом кормление грудью не рекомендуется, хотя пероральное всасывание у ребенка маловероятно. Влияние на способность управлять автотранспортными средствами и другими механизмами. Исследования по изучению влияния препарата на данные функции не проводились. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: риск возникновения кровотечения повышается при одновременном применении препарата Арикстра 2,5 мг/0,5 мл с веществами, усиливающими риск геморрагии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Пероральные антикоагулянты (варфарин), ингибиторы тромбоцитов (ацетилсалициловая кислота), НПВП (пироксикам) и дигоксин не влияют на фармакокинетику Арикстры 2,5 мг/0,5 мл. Препарат, в свою очередь, не влияет на активность варфарина, не изменяет время кровотечения при лечении ацетилсалициловой кислотой или пироксикамом, не меняет фармакокинетику дигоксина. Поддерживающее лечение другими антикоагулянтами. При необходимости продолжения профилактического лечения гепарином натрия или низкомолекулярными гепаринами первая инъекция должна быть проведена через день после последнего введения препарата Арикстра 2,5 мг/0,5 мл. При необходимости поддерживающего лечения антагонистами витамина К лечение препаратом Арикстра 2,5 мг/0,5 мл нужно продолжать до достижения целевого значения INR (международной нормализованной пропорции). ПЕРЕДОЗИРОВКА: возможно развитие геморрагических осложнений. При возникновении кровотечения препарат следует отменить. Проводится хирургический гемостаз, восполнение ОЦК, переливание свежей плазмы, плазмаферез. УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: при температуре 15–25 °С, не замораживать.