Авандамет (avandamet™) табл. 2мг/500 мг №28

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА: Фармакодинамика. Комбинированный препарат объединяет два противодиабетических средства (розиглитазон/метформин), обладающих взаимодополняющими механизмами действия для улучшения контроля гликемии у больных сахарным диабетом II типа. Розиглитазона малеат — представитель класса тиазолидиндионов, метформина гидрохлорид — бигуанидов. Тиазолидиндионы действуют преимущественно путем повышения чувствительности к инсулину, а бигуаниды — снижения продукции эндогенной глюкозы в печени. Розиглитазон является мощным селективным агонистом PPAR-γ (гамма-пероксисомальных активирующих пролиферацию) ядерных рецепторов и представителем класса тиазолидиндионовых противодиабетических средств. Улучшает контроль уровня глюкозы в крови путем повышения чувствительности к инсулину в ключевых звеньях резистентности к инсулину, а именно: в жировой ткани, скелетных мышцах и печени. Резистентность к инсулину, как известно, играет ведущую роль в патогенезе сахарного диабета II типа. Таким образом, розиглитазон улучшает метаболическую регуляцию, снижая в крови уровень глюкозы, циркулирующего инсулина и свободных жирных кислот.Вследствие различных, но взаимодополняющих механизмов действия комбинированная терапия с применением розиглитазона и сульфонилмочевины или метформина приводила к синергическому улучшению контроля уровня глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом II типа.Метформин является бигуанидом с гипогликемизирующим действием, которое проявляется снижением как базального уровня глюкозы в крови, так и уровня глюкозы в крови после приема пищи. Не стимулирует секрецию инсулина, следовательно, не приводит к развитию гипогликемии. Метформин может действовать посредством 3 механизмов: 1) уменьшения образования эндогенной глюкозы в печени путем ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза; 2) в мышцах — путем повышения чувствительности к инсулину, улучшения периферической утилизации глюкозы; 3) задержки абсорбции глюкозы в кишечнике.Розиглитазон. Гипогликемизирующая активность розиглитазона продемонстрирована в ряде моделей сахарного диабета II типа у животных. Кроме того, розиглитазон сохраняет функцию β-клеток поджелудочной железы, о чем свидетельствует увеличение массы островков в поджелудочной железе и повышение содержания инсулина, и предотвращает развитие гипергликемии у экспериментальных животных с сахарным диабетом II типа. Также было установлено, что розиглитазон значительно задерживает развитие дисфункции почек и систолической АГ. Розиглитазон не стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой и не вызывает развития гипогликемии (у крыс и мышей).Обусловленное механизмом действия розиглитазона усиление контроля гликемии сопровождается клинически значимым снижением уровня инсулина в плазме крови. Наблюдается также снижение уровня предшественников инсулина, которые, как считают, являются факторами риска для сердечно-сосудистой системы. Значительное снижение уровня свободных жирных кислот является ключевой особенностью лечения с применением розиглитазона.Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена путем воздействия на гликогенсинтазу. Метформин увеличивает транспортную способность всех типов мембранных переносчиков глюкозы (GLUT). У людей независимо от своего действия на уровень глюкозы в крови метформин влияет на метаболизм липидов. Это было показано при применении препарата в терапевтических дозах в средне- или долгосрочных контролируемых клинических исследованиях: метформин снижает уровень общего ХС, ХС ЛПНП и ТГ.ФармакокинетикаПоглощение. Розиглитазон/метформин. В исследовании биоэквивалентности комбинации розиглитазон/метформин 4 мг/500 мг как розиглитазон, так и метформин были биоэквивалентны применявшимся одновременно таблеткам розиглитазона малеата (4 мг) и метформина гидрохлорида (500 мг). В этом исследовании также была установлена пропорциональность доз розиглитазона в комбинированных лекарственных формах 1 мг/500 мг и 4 мг/500 мг.Прием пищи не влиял на значение AUC розиглитазона или метформина при применении комбинации розиглитазон/метформин у здоровых добровольцев, однако при приеме пищи максимальная концентрация в плазме крови при этом снижалась (соответственно 209 и 270 нг/мл для розиглитазона и 762 и 909 нг/мл для метформина), а время ее достижения увеличивалось (2,56 и 0,98 ч для розиглитазона и 3,96 и 3 ч для метформина).Розиглитазон. Абсолютная биодоступность розиглитазона после приема внутрь как в дозе 4 мг, так и 8 мг составляет приблизительно 99%. Концентрация розиглитазона в плазме крови достигает максимума примерно через 1 ч после применения. Концентрация розиглитазона в плазме крови приблизительно пропорциональна дозе во всем терапевтическом диапазоне доз. Прием розиглитазона с пищей не приводил к изменениям общей экспозиции (AUC), хотя определяли незначительное снижение максимальной концентрации в плазме крови (приблизительно 20–28%) и увеличение времени ее достижения (1,75 ч) по сравнению с приемом натощак. Эти изменения клинически незначимы, поэтому нет необходимости применять розиглитазон в какое-либо определенное время по отношению к приему пищи. Повышение рН в желудке не влияет на абсорбцию розиглитазона.Метформин. После приема метформина внутрь время достижения максимальной концентрации составило 2,5 ч. Абсолютная биодоступность метформина у здоровых лиц при приеме внутрь в форме таблеток по 500 или 850 мг составляла приблизительно 50–60%. После приема внутрь неабсорбированная фракция, выявленная в кале, составляла 20–30%.После перорального применения абсорбция метформина — насыщаемая и неполная. Предполагается, что фармакокинетика метформина нелинейная. При применении метформина в обычных дозах и режимах приема равновесная концентрация в плазме крови достигается в пределах 24–48 ч и составляет в среднем ≤1 мкг/мл. В контролируемых клинических испытаниях максимальная концентрация метформина в плазме крови не превышала 4 мкг/мл даже при применении в максимальных дозах. Прием пищи снижает степень абсорбции метформина и несколько ее продлевает. После применения метформина в дозе 850 мг с пищей определяли снижение максимальной концентрации в плазме крови на 40%, снижение AUC на 25% и увеличение на 35 мин времени достижения максимальной концентрации в плазме крови. Клиническая значимость этих изменений не известна.Распределение. Розиглитазон. Объем распределения розиглитазона у здоровых добровольцев составляет приблизительно 14 л, общий клиренс из плазмы крови — приблизительно 3 л/ч. Связывание розиглитазона с белками плазмы крови высокое (приблизительно 99,8%) и не зависит от концентрации или возраста пациента. Признаков непредвиденной кумуляции розиглитазона после одно- или двукратного применения в сутки не отмечали.Метформин. Степень связывания метформина с белками плазмы крови незначительная. Метформин распределяется в эритроцитах. Максимальный уровень в цельной крови ниже, чем в плазме, и появляется приблизительно в то же время. Вероятнее всего, эритроциты являются вторичным депо распределения. Средний объем распределения (Vd) составляет 63–276 л.Метаболизм. Розиглитазон. Подвергается значительным метаболическим преобразованиям в организме; в неизмененном виде выводится минимальное количество препарата. Основные пути метаболизма — N-деметилирование и гидроксилирование, сопровождающиеся конъюгацией с сульфатами и глюкуроновой кислотой. Метаболиты розиглитазона, как полагают, не имеют какого-либо клинического значения.Метформин. Выводится в неизмененном виде с мочой. Какие-либо метаболиты метформина у человека не идентифицированы.Выведение. Розиглитазон. Общий клиренс розиглитазона из плазмы крови составляет приблизительно 3 л/ч, а период полувыведения — приблизительно 3–4 ч. Отсутствуют признаки накопления розиглитазона после одно- или двукратного применения в сутки. Основной путь выведения розиглитазона — с мочой (приблизительно 2/3 дозы, остальная часть — 25% дозы выводится с калом). В неизмененном виде с мочой или калом препарат не выводится. Период полувыведения при использовании радиоактивной метки составлял приблизительно 130 ч, что указывает на очень медленную элиминацию метаболитов розиглитазона. Накопление метаболитов в плазме крови можно ожидать после повторного применения, особенно основного метаболита (парагидроксисульфата), для которого возможна 5-кратная кумуляция.Метформин. Почечный клиренс метформина составляет 400 мл/мин, что указывает на выведение метформина с помощью клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После приема внутрь период полувыведения составляет приблизительно 6,5 ч. При нарушении функции почек почечный клиренс снижался пропорционально клиренсу креатинина и таким образом период полувыведения увеличивался, что приводило к повышению уровня метформина в плазме крови.Отдельные группы пациентов. РозиглитазонПол. В объединенном фармакокинетическом анализе популяций не было отмечено значимых различий в фармакокинетике розиглитазона у мужчин и женщин.Пожилой возраст. В объединенном фармакокинетическом популяционном анализе не было отмечено значимых различий в фармакокинетике розиглитазона у пациентов пожилого и трудоспособного возраста.Почечная недостаточность. Отсутствуют клинически значимые изменения фармакокинетики розиглитазона у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, в том числе находящихся на постоянном диализе.Печеночная недостаточность. У пациентов с умеренно выраженной или тяжелой печеночной недостаточностью (функциональный класс В и С по классификации Чайлд-Пью) максимальная концентрация и AUC были вдвое и втрое выше в результате сниженного связывания розиглитазона с белками плазмы крови и снижения его клиренса. ПОКАЗАНИЯ: лечение сахарного диабета II типа (инсулинзависимого):с целью улучшения контроля гликемии при недостаточной эффективности диеты, режима физических нагрузок, приема розиглитазона или метформина в качестве монотерапии или сочетанного применения тиазолидиндионов и метформина;для контроля уровня гликемии (розиглитазон/метформин можно применять в комбинации с сульфонилмочевиной /тройная терапия/). ПРИМЕНЕНИЕ: лечение с применением Авандамета должно быть индивидуальным. Препарат принимают во время еды или независимо от приема пищи (прием препарата во время или после еды позволяет уменьшить симптомы со стороны ЖКТ, связанные с метформином).ВзрослыеРекомендуемая начальная суточная доза Авандамета — 4 мг/1000 мг (2 таблетки Авандамета 2 мг/500 мг), которая может быть повышена для поддержания индивидуального уровня глюкозы в крови. Титрование дозы следует проводить до уровня максимальной рекомендуемой суточной дозы, которая составляет 8 мг/2000 мг (4 таблетки Авандамета 2 мг/500 мг или 2 таблетки 4 мг/1000 мг).Медленное повышение дозы снижает риск возникновения побочных эффектов со стороны ЖКТ. Повышение дозы следует проводить, добавляя от 2 до 4 мг/сут из расчета на розиглитазон и 500 мг/сут из расчета на метформин. Полный эффект от повышения дозы может не отмечаться в течение 6–8 нед от начала приема розиглитазона и 1–2 нед от начала лечения метформином.При замене других пероральных противодиабетических препаратов на розиглитазон или метформин следует учитывать активность и продолжительность действия предыдущих противодиабетических препаратов.При переходе с приема комбинации розиглитазона и метформина в виде отдельных таблеток на прием розиглитазона/метформина в виде одной таблетки начальная доза препарата должна основываться на прежде применявшейся дозе розиглитазона и метформина.Коррекция дозы розиглитазона может потребоваться в случае одновременного применения с некоторыми другими препаратами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).Пациенты пожилого возраста. Поскольку метформин выводится с мочой, начальная и поддерживающая доза розиглитазона/метформина должна быть умеренной у пациентов пожилого возраста в связи с возможным снижением функции почек у пациентов этой возрастной группы. Любое регулирование дозы должно основываться на результатах контроля функции почек.Почечная недостаточность. Авандамет не назначают больным с почечной недостаточностью.Печеночная недостаточность. Для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (по шкале Чайлд-Пью А ≤6 баллов) изменения дозы розиглитазона не требуется, но поскольку печеночная недостаточность — фактор риска относительно возникновения лактоацидоза, применять розиглитазон/метформин при печеночной недостаточности не рекомендуется.Сочетанное применение розиглитазона/метформина и сульфонилмочевины. При данной комбинации препаратов начальная доза розиглитазона должна составлять 4 мг/сут. Повышение дозы розиглитазона до 8 мг/сут следует проводить с осторожностью после клинической оценки степени риска возникновения побочного действия, связанной с задержкой жидкости. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: повышенная чувствительность к розиглитазону, метформину или вспомогательным веществам препарата в анамнезе;диабетический кетоацидоз или прекоматозное состояние;почечная недостаточность (уровень креатинина в плазме крови 135 мкмоль/л у мужчин и 110 мкмоль/л у женщин);противопоказано начинать терапию Авандаметом (как и другими комбинированными препаратами, содержащими тиазолидиндионы) при сердечной недостаточности III и IV функционального класса по классификации NYHA. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: приведенные побочные действия классифицированы по органам и системам и по частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и ≤1/10), нечасто (≥1/1000 и ≤1/100), редко (≥1/10 000 и ≤1/1000) и очень редко (≤1/10 000), включая единичные случаи. По данным клинических исследований профиль безопасности при применении комбинации розиглитазон/метформин был аналогичным профилю безопасности его компонентов. Ниже приведена информация о профиле побочных эффектов для отдельных компонентов препарата Авандамет (розиглитазона и метформина).РозиглитазонДанные клинических исследованийОбщие нарушенияЧастоОтек. В основном отек имел дозозависимый характер, легкий или умеренный по своей природе и наиболее часто его выявляют при применении розиглитазона в комбинации с сульфонилмочевиной или инсулином.Со стороны крови и лимфатической системыЧастоАнемия. Имела в основном дозозависимый характер и была по характеру легкой и умеренной.Со стороны метаболизма и нарушений пищеваренияЧастоГиперхолестеринемия. Повышение общего уровня ХС происходит как за счет ЛПВП, так и ЛПНП, соотношение уровня общего ХС и ЛПВП оставалось неизменным в течение 6 нед исследования.Увеличение массы тела имело также в основном дозозависимый характер. Механизм увеличения массы тела не выяснен, но возможно связан с задержкой жидкости в организме и аккумуляцией жира.Гипогликемия была в основном легкой или умеренной и в случае применения розиглитазона в комбинации с сульфонилмочевиной или инсулином имела дозозависимый характер. Поэтому в связи с риском возникновения гипогликемии при комбинации с инсулином или пероральными гипогликемизирующими препаратами может возникнуть необходимость снижения дозы сопутствующего препарата.НечастоПовышение аппетита.Со стороны сердечно-сосудистой системыЧастоЗастойная сердечная недостаточность/отек легких. При применении розиглитазона (как в дозе 4 мг, так и 8 мг) в комбинации с инсулином или сульфонилмочевиной возрастает частота случаев сердечной недостаточности, что отмечали у пациентов старшего возраста, длительно болеющих сахарным диабетом и чаще получающих розиглитазон в более высокой суточной дозе 8 мг. Хотя имеются единичные случаи, подтверждающие дозозависимость этого явления, частота развития сердечной недостаточности выше у пациентов, получавших розиглитазон в дозе 8 мг, по сравнению с больными, получавшими розиглитазон в суточной дозе 4 мг (общая суточная доза).Реакции, связанные с сердечной ишемией. Незначительное количество реакций, типично связанных с сердечной ишемией, наблюдалось при добавлении розиглитазона к терапии инсулином. Такие случаи возникали чаще при применении инсулина сочетанно с розиглитазоном (2,77%) по сравнению с применением только инсулина (1,36%).По данным ретроспективного анализа совокупности клинических исследований, общая частота реакций, типично связанных с сердечной ишемией, была более высокой при режиме лечения с розиглитазоном (1,99%), сравнительно с препаратами сравнения (1,51%). Риск соотношения 1,31 (95% доверительный интервал 1,01–1,70). По данным большого исследования по наблюдению за больными с равнозначными исходными данными, частота сложного конечного показателя «инфаркт миокарда и коронарная реваскуляризация» была 1,75 случаев на 100 человек в год при применении режимов лечения с розиглитазоном и 1,76 случаев на 100 человек в год при применении режимов лечения с другими противодиабетическими препаратами. Риск соотношения 0,93 (95% доверительный интервал 1,01–1,70).Со стороны ЖКТЧастоЗапор. Обычно запор имел легкий или умеренный характер.Со стороны опорно-двигательного аппаратаЧастоПереломы костей. Большинство переломов, о которых сообщалось при применении розиглитазона у женщин, были верхних конечностей или стоп (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).Постлицензионные данныеСо стороны иммунной системыОчень редкоАнафилактические реакции.Со стороны сердечно-сосудистой системыРедкоЗастойная сердечная недостаточность/отек легких. При применении розиглитазона в качестве монотерапии и в комбинации с другими антидиабетическими средствами постлицензионные сообщения были единичными. Общеизвестен факт, что риск развития сердечной недостаточности повышается у больных сахарным диабетом по сравнению с пациентами без диабета.Со стороны гепатобилиарной системыРедко: печеночная дисфункция, первичный признак которой — повышение уровня печеночных ферментов. Причинная взаимосвязь с розиглитазоном не установлена. У больных сахарным диабетом, как правило, отмечают нарушения функции печеночных ферментов. По данным большой клинической программы (4327 больных, лечившихся розиглитазоном) частота повышения уровня АлАТ более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы была такой же, как в группе плацебо (0,2%), и ниже, чем в группе активного сравнения (0,5% метформин/сульфонилмочевина). Частота возникновения всех побочных действий со стороны печени и билиарной системы также была низкой и соответствовала уровню частоты в группе плацебо (0,7%).Со стороны кожи и подкожной клетчаткиОчень редкоАнгионевротический отек и крапивница, сыпь, зуд.Со стороны органа зренияОчень редкоМакулярный отек сетчатки.МетформинДанные клинических исследований и постлицензионные данныеСо стороны ЖКТОчень редкоГастроэнтерологические симптомы, включающие тошноту, рвоту, диарею, боль в брюшной полости и потерю аппетита. Эти симптомы возникают чаще при применении препарата в высоких дозах и в начале лечения и в большинстве случаев проходят самостоятельно.Со стороны метаболизма и нарушений пищеваренияОчень редкоЛактоацидоз, дефицит витамина В12. Длительное лечение метформином сопровождается снижением всасывания витамина В12, что иногда приводит к клинически значимому дефициту витамина В12.Со стороны нервной системыЧастоМеталлический привкус во рту.Со стороны кожиОчень редкоЭритема. У некоторых пациентов с повышенной чувствительностью отмечали умеренную эритему. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: Дети. Отсутствуют данные относительно применения комбинированных средств розиглитазона/метформина у пациентов в возрасте младше 18 лет, поэтому применение розиглитазона/метформина в этой возрастной группе не рекомендуется.Сахарный диабет I типа. Розиглитазон/метформин эффективен только при нормальной концентрации инсулина в крови и не должен применяться при сахарном диабете I типа.Женщины, у которых отсутствует овуляция в преклимактерический период. Вследствие повышения чувствительности к инсулину лечение розиглитазоном/метформином у женщин с резистентностью к инсулину, у которых отсутствует овуляция в преклимактерический период (например пациентки с синдромом поликистозных яичников), может приводить к возобновлению овуляции. У таких пациенток существует вероятность наступления беременности.Лактоацидоз. Редкое, но тяжелое метаболическое осложнение, которое может возникнуть как результат кумуляции метформина. Отмечены случаи развития лактоацидоза у пациентов с сахарным диабетом, получающих метформин (преимущественно у пациентов с выраженной почечной недостаточностью). Факторами риска возникновения лактоацидоза являются плохо контролируемый сахарный диабет, кетоз, продолжительное голодание, злоупотребление алкоголем, печеночная недостаточность и любые состояния, сопровождающиеся тканевой гипоксией. Наличие или риск возникновения этих состояний должны быть учтены до начала применения розиглитазона/метформина. При возникновении подозрения на лактоацидоз препарат должен быть отменен, а пациент немедленно госпитализирован.Почечная недостаточность. Имеются ограниченные данные о применении розиглитазона у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Поскольку метформин выводится с мочой, следует определить уровень креатинина в плазме крови до начала лечения розиглитазоном/метформином, а в дальнейшем — регулярно повторять это исследование. Особую осторожность следует соблюдать у пациентов с вероятной почечной недостаточностью, например у пациентов пожилого возраста или при состояниях, способных нарушать функцию почек (дегидратация, тяжелые инфекции, шок). Розиглитазон/метформин не следует применять у пациентов с уровнем креатинина в плазме крови 135 мкмоль/л у мужчин или 110 мкмоль/л у женщин.Печеночная недостаточность. Не требуется коррекции дозы розиглитазона у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью (≤6 баллов по тесту Чайлд-Пью А). Однако в связи с тем, что печеночная недостаточность является фактором риска развития лактоацидоза, применять розиглитазон/метформин при печеночной недостаточности не рекомендуют.Сердечно-сосудистая система. Применение розиглитазона, как и других тиазолидиндионов, может вызывать или усиливать выраженность застойной сердечной недостаточности у некоторых пациентов. После начала применения розиглитазона/метформина и после повышения дозы пациенты должны находиться под наблюдением для выявления симптомов сердечной недостаточности (включая быстрое и выраженное увеличение массы тела, одышку и/или отеки). В случае появления данных симптомов проводят лечение сердечной недостаточности согласно современным стандартам. Кроме того, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата или снижении дозы розиглитазона/метформина.Розиглитазон/метформин не рекомендуют применять для лечения симптоматической сердечной недостаточности. Начинать лечение розиглитазоном/метформином при установленной сердечной недостаточности ІІІ и ІV функционального класса по классификации NYHA противопоказано.Нарушение зрения. По данным постлицензионного наблюдения при применении розиглитазона поступили единичные сообщения о развитии или ухудшении диабетического макулярного отека сетчатки, сопровождающегося ухудшением зрения. Многие такие пациенты имеют также периферические отеки. В некоторых случаях нарушения зрения проходили или зрение улучшалось после прекращения лечения препаратом. Следует учитывать возможность развития отека желтого пятна сетчатки, если пациент предъявляет жалобы на нарушения зрения.Хирургическое вмешательство. Применение метформина и таким образом розиглитазона/метформина должно быть прекращено за 48 ч до планового хирургического вмешательства с применением общего наркоза, терапию возобновляют не ранее чем через 48 ч после его окончания.Гипогликемия. У пациентов, получающих розиглитазон/метформин в виде тройной терапии в комбинации с сульфонилмочевиной, существует риск развития гипогликемии, поэтому может возникнуть необходимость в снижении дозы сопутствующего препарата.Йодированные контрастные препараты. Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных средств при проведении рентгенологических исследований может приводить к развитию почечной недостаточности. В связи с наличием метформиновой составляющей применение розиглитозона/метформина следует прекратить до исследования и не возобновлять до тех пор, пока не будут получены данные о полной нормализации функции почек.Состояние костной ткани. По данным исследования продолжительностью от 4 до 6 лет по определению гликемического контроля при монотерапии розиглитазоном для лечения сахарного диабета ІІ типа de novo замечено повышение частоты возникновения переломов костей у женщин, принимавших розиглитазон (9,3%, 2,7 пациента на 100 пациенто-лет), по сравнению с применявшими метформин (5,1%, 1,5 пациента на 100 пациенто-лет) или глибурил/глибенкламид (3,5%, 1,3 пациента на 100 пациенто-лет). Большинство переломов, о которых сообщалось при применении розиглитазона у женщин, были переломами верхних конечностей или стопы. При применении розиглитазона, особенно у пациенток, следует оценивать риск возникновения переломов и уделять внимание оценке и поддержанию надлежащего состояния костной ткани согласно существующим стандартам лечения.Применение с другими препаратами. В случае сочетанного применения розиглитазона/метформина с ингибиторами или индукторами СYР 2С8 или катионактивными препаратами, которые выводятся посредством тубулярной секреции, необходимы регулярный контроль уровня глюкозы крови и коррекция дозы розиглитазона.Период беременности и кормления грудью. Есть сообщения о том, что розиглитазон проникает через плаценту и может быть выявлен в тканях плода. Адекватные данные относительно применения розиглитазона/метформина в период беременности отсутствуют. Женщинам с сахарным диабетом II типа в период беременности обычно рекомендуют применение инсулина. Розиглитазон/метформин в период беременности можно применять, лишь когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.Лактация. Адекватные данные относительно применения розиглитазона/метформина в период кормления грудью отсутствуют. Не известно, экскретируются ли розиглитазон и метформин в грудное молоко. Обычно женщинам с сахарным диабетом в период кормления грудью рекомендуется назначать инсулин. Розиглитазон/метформин в период кормления грудью следует применять лишь когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.Не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: официальных исследований относительно взаимодействия препарата Авандамет с другими препаратами не проводили. Приведенные ниже данные отображают информацию о взаимодействии отдельных его компонентов (розиглитазона и метформина).РозиглитазонВ исследованиях in vitro установлено, что розиглитазон преимущественно метаболизируется CYP 2C8, а метаболизм с участием CYP 2C9 составляет незначительную часть. При одновременном применении розиглитазона с ингибитором CYP 2C8 (например гемфиброзилом) концентрация розиглитазона в плазме крови повышается. Поскольку это повышает риск развития дозозависимых побочных эффектов, может потребоваться снижение дозы розиглитазона при сочетанном применении с ингибиторами CYP 2C8.При одновременном применении розиглитазона с индуктором CYP 2C8 (например рифампицином) снижается концентрация розиглитазона в плазме крови. В этом случае необходим регулярный контроль гликемического профиля и решение вопроса о соответствующей коррекции противодиабетической терапии.Одновременное применение розиглитазона в терапевтических дозах не оказывало клинически значимого влияния на стационарную фармакокинетику или фармакодинамику других пероральных противодиабетических средств, включая метформин, глибенкламид, глимепирид и акарбозу.Розиглитазон не влиял на фармакокинетику дигоксина и варфарина в равновесном состоянии и на антикоагулянтную активность варфарина. По данным клинических исследований, розиглитазон не оказывал клинического влияния на фармакокинетику S(–)-варфарина (субстрат для CYP 2C9).Препарат не оказывал влияния на нифедипин или пероральные противозачаточные средства (содержащие этинилэстрадиол и норэтиндрон), что подтверждает низкую вероятность взаимодействия с лекарственными препаратами, метаболизирующимися с участием CYP ЗА4.Умеренное потребление алкоголя во время лечения розиглитазоном не оказывает значимого влияния на уровень глюкозы в плазме крови.Метформин. Повышенный риск возникновения лактоацидоза при остром алкогольном опьянении связан с наличием в составе препарата метформина.Катионактивные препараты, выводящиеся путем канальцевой секреции (например циметидин), могут взаимодействовать с метформином посредством конкурентного влияния на общую канальцевую транспортную систему почек. В случае назначения подобной комбинации необходим тщательный контроль гликемического профиля и решение вопроса о необходимости коррекции противодиабетической терапии. ПЕРЕДОЗИРОВКА: данные о передозировке комбинации розиглитазон/метформин отсутствуют. В клинических исследованиях, проведенных у добровольцев, розиглитазон в дозах до 20 мг однократно внутрь хорошо переносился.Значительная передозировка метформина или сопутствующие факторы риска могут приводить к развитию лактоацидоза, требующего проведения неотложных лечебных мероприятий и стационарного лечения.При передозировке рекомендуется проводить соответствующую симптоматическую терапию. Наиболее эффективным способом удаления лактата и метформина является гемодиализ, однако розиглитазон в значительной степени связывается с белками плазмы крови и не удаляется при гемодиализе. УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: при температуре до 30 °C.