Диане-35 (diane-35) др., № 21

Общая характеристика : основные физико-химические свойства : драже бежевого цвета Состав 1 драже этинилэстрадиол 35 мкг, ципротерона ацетата 2 мг; Вспомогательные вещества: лактоза, крахмал кукурузный, повидон 25000, магния стеарат, сахароза, повидон 700 000, макрогол 6000, кальция карбонат, тальк, глицерин 85%, титана диоксид, железа оксид желтый, воск монтагликолевий.   Форма выпуска. Драже.   Фармакотерапевтическая группа. Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии половой сферы. Антиандрогены и эстрогены.  Код АТС G03НВ01.   Фармакологические свойства. Фармакодинамика. Корень волоса, состоящий из сальной железы и волосяного фолликула, является андрогеночутливим производным кожи. Такие клинические симптомы, как акне, себорея, гирсутизм и андрогенная алопеция обусловлены повышением его чувствительности или ростом уровня андрогенов в плазме. Обе действующие вещества, входящие в состав препарата Диане-35, положительно влияют на состояние гиперандрогении. Ципротерона ацетат является конкурентным антагонистом рецептора андрогенов, он ингибирует синтез андрогенов в клетках-мишенях и приводит к снижению концентрации этих гормонов в крови вследствие Антигонадотропные эффекта. Такой Антигонадотропные эффект усиливается этинилэстрадиолом, который также регулирует синтез глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ) в плазме. Несмотря на это, уровень несвязанного, биологически доступного андрогена в крови снижается. При применении препарата Диане-35 (обычно после 3-4-месячной терапии) исчезают угревые высыпания. Чрезмерная жирность волос и кожи исчезает, как правило, еще раньше. Выпадение волос, часто сопровождает себорею, также уменьшается. При применении препарата у женщин с легкими формами гирсутизма (прежде всего, при слабо выраженном растительности на лице лица) результатов терапии следует ожидать только через несколько месяцев после ее начала. Контрацептивное действие препарата Диане-35 базируется на взаимодействии разных факторов, важнейшими из которых являются супрессия овуляции и изменение цервикальной секреции. Кроме предупреждения беременности, препарат имеет еще ряд положительных свойств. Менструальный цикл становится регулярным, менструация менее болезненной, уменьшается кровопотеря. Последнее способствует снижению частоты железодефицитной анемии.   Фармакокинетика. · Ципротерона ацетат Адсорбция После перорального приема ципротерона ацетат быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация в сыворотке крови составляет 15 нг / мл и достигается через 1,6 ч после однократного применения.Биодоступность ципротерона ацетата составляет примерно 88%.   Распределение Ципротерона ацетат практически полностью связывается с сывороточным альбумином. Лишь 3,5 - 4% общей концентрации стероида остается в несвязанном состоянии. Индуцированное этинилэстрадиолом рост уровня ГСПГ не влияет на связывание протеином ципротерона ацетата.   Метаболизм Ципротерона ацетат практически полностью метаболизируется.Основным метаболитом в плазме является 15β-ОН-ЦПА. Скорость клиренса из сыворотки составляет примерно 3,6 мл / мин / кг.   Выведение Концентрация ципротерона ацетата в сыворотке снижается двухфазно, с периодами полувыведения 0,8 часа и 2,3 - 3,3 дня. Некоторая доля стероида выводится в неизмененном виде. Метаболиты выводятся с мочой и желчью в соотношении 1: 2. Период полувыведения метаболитов составляет 1,8 суток.   Состояние равновесия Учитывая длительный период полувыведения ципротерона ацетата из сыворотки, его кумуляция в сыворотке может наблюдаться в течение одного цикла терапии с коэффициентом 2 - 2,5. Этинилэстрадиол Адсорбция При пероральном приеме этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация в сыворотке крови, составляющая приблизительно 71 пкг / мл, достигается через 1,6 часа.   Распределение Этинилэстрадиол прочно, однако неспецифически связывается с сывороточным альбумином (приблизительно 98%) и индуцирует повышение сывороточной концентрации ГСПГ.   Метаболизм Этинилэстрадиол метаболизируется главным образом путем ароматического гидроксилирования, однако образуется большое количество гидроксилированных и метилированных метаболитов, среди которых как свободные метаболиты, так и конъюгаты с глюкуронидами и сульфатами. Клиренс составляет 2,3 - 7 мл / мин / кг.   Выведение Уровень этинилэстрадиола в сыворотке крови снижается в две фазы с периодами полувыведения около 1 часа и 10 - 20 часов соответственно.Вещество не выводится из организма в неизмененном виде, метаболиты этинилэстрадиола выводятся с мочой и желчью в соотношении 4:6.Период полувыведения метаболитов составляет примерно один день.   Состояние равновесия Равновесная концентрация достигается во второй половине цикла приема, когда уровень активного вещества в сыворотке на 60% выше по сравнению с одноразовой дозой.   Данные доклинических исследований Этинилэстрадиол Профиль токсичности этинилэстрадиола хорошо изучен. Нет доклинических данных, дополняющих информацию относительно безопасности этинилэстрадиола, указанной в разделах инструкции для медицинского применения препарата.   · Ципротерона ацетат Системная токсичность Данные стандартных доклинических исследований токсичности при многократном применении ципротерона ацетата не указывают на существование какого-либо специфического риска для человеческого организма.   Эмбриотоксичность / тератогенность Во время исследований эмбриотоксичности при приеме комбинации двух активных компонентов препарата не выявлено никаких эффектов, указывающие на тератогенное действие вследствие применения препарата в органогенеза перед развитием наружных половых органов.Прием высоких доз ципротерона ацетата при гормоночутливои фазы дифференцировки половых органов приводит к появлению женских половых признаков у плодов мужского пола. Наблюдение за новорожденными мальчиками, которые внутриутробно подвергшихся воздействию ципротерона ацетата, не обнаружили у них развития любых женских половых признаков. Однако прием Диане-35 противопоказано при беременности.   Генотоксичность и канцерогенность Признаны тесты на генотоксичность ципротерона ацетата сначала показали отрицательные результаты. Однако результаты дальнейших испытаний указывают на то, что ципротерона ацетат обладает способностью к образованию аддуктов с ДНК (и повышения репарации ДНК) в клетках печени, полученных от крыс и обезьян, а также в только изолированных клетках печени человека. Уровень аддуктов с ДНК в клетках печени собак был чрезвычайно низким. ДНК-адукти образовывались при системном применении, что может ожидаться при рекомендованной схеме приема для ципротерона ацетата.Результаты исследований in vivo при применении ципротерона ацетата показали повышение частоты фокальных, возможно предопухолевых, поражений печени, при которых у самок крыс наблюдались изменения клеточных ферментов и повышение частоты мутаций у трансгенных крыс, несущие в себе бактериальный ген как мишень для мутаций. В настоящее время клинический опыт и результаты хорошо проведенных эпидемиологических исследований не дают оснований предполагать повышение частоты развития опухолей печени у людей. Результаты исследований канцерогенности ципротерона ацетата, проводимых на грызунах, не указывают на существование какой-либо специфической канцерогенного действия. Однако следует заметить, что половые стероиды могут способствовать росту определенных гормонозависимых тканей и опухолей. В общем, имеющиеся данные не дают оснований выдвигать возражения относительно применения препарата Диане-35 у людей при приеме его в соответствии с указаниями и в рекомендованной дозе.   Показания. Лечение андрогензависимых заболеваний у женщин, таких как акне, особенно выраженных форм и состояний, сопровождающихся себореей, воспалением или образованием узелков (папулезно-пустулезные угри, узелково-кистозные угри), андрогенная алопеция и легкие формы гирсутизма.   Способ применения и дозы. Препарат Диане-35 предназначен для регулярного применения с целью достижения терапевтического эффекта и необходимого контрацептивной защиты. Применение других гормональных средств контрацепции следует прекратить. Способ применения препарата Диане-35 не отличается от обычного режима приема большинства комбинированных пероральных контрацептивов. Несмотря на это, следует придерживаться тех же указаний относительно способа применения препарата. Нерегулярное приема Диане-35 может обусловить межменструальные кровотечения и ухудшить терапевтическую и контрацептивное эффективность.   Как принимать Диане-35 Драже следует принимать ежедневно согласно порядку, указанному на блистере, приблизительно в одно и то же время, запивая при необходимости небольшим количеством жидкости. Препарат принимают по 1 драже в сутки в течение 21 дня. Прием драже из каждой следующей упаковки необходимо начинать после окончания 7-дневного перерыва в приеме препарата, во время которого обычно происходит менструальноподобное кровотечение. Как правило, она начинается на 2-3-й день после приема последнего драже и может не закончиться к началу приема драже из следующей упаковки.   Как начинать прием Диане-35 · Гормональные контрацептивы в предыдущий период (прошлый месяц) не применялись. Прием драже следует начинать в первый день естественного цикла женщины (т.е. в первый день менструального кровотечения). Можно начать прием и со 2-5-го дня, однако в таком случае в первом цикле рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема препарата.   · Переход с другого перорального контрацептива (КПК), вагинального кольца или трансдермального пластыря. Желательно, чтобы женщина начала принимать Диане-35 на следующий день после приема последней активной таблетки предыдущего КПК, по крайней мере, не позднее следующего дня после перерыва в приеме таблеток или после приема таблеток плацебо ее предыдущего КПК. В случае предшествующего применения вагинального кольца или трансдермального пластыря желательно, чтобы женщина начала принимать Диане-35 в день удаления средства, однако не позднее дня их последующего применения.   · Переход с метода, базирующегося на применении лишь прогестагена ("мини-пили", инъекции, имплантаты) или внутриматочной системы с прогестогеном. Женщина может начать прием препарата Диане-35 в любой день после прекращения применения "мини-пили" (в случае имплантата или внутриматочной системы - в день их удаления, в случае инъекции - вместо следующей инъекции). Однако во всех случаях рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток.   · После аборта в 1 триместре беременности Можно начинать принимать препарат Диане-35 немедленно. В таком случае нет необходимости применять дополнительные средства контрацепции.   После родов или аборта во 2 триместре беременности.   В случае кормления грудью см.. подразделение "Беременность и кормление грудью".   Необходимо начинать применение препарата Диане-35 с 21 - 28-го дня после родов или аборта во 2 триместре беременности. При более позднем начале приема драже дополнительно следует использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема препарата. Однако если половой акт уже состоялся, то перед началом применения Диане-35 следует исключить беременность или дождаться менструации.   Пропуск в приеме драже Если опоздание в приеме драже не превышает 12 ч, противозачаточное действие препарата не снижается. Пропущенное драже необходимо принять как можно скорее. Следующее драже из этой упаковки следует принимать в обычное время.   Если опоздание с приемом забытого драже превышает 12 ч, контрацептивная защита может снизиться. В таком случае можно руководствоваться двумя основными правилами:   1. Перерыв в приеме драже никогда не может превышать 7 дней. 2. Адекватное угнетение системы гипоталамус-гипофиз-яичники достигается непрерывным приемом драже на протяжении 7 дней.   Согласно этому, в повседневной жизни следует руководствоваться нижеприведенными рекомендациями:   § 1-я неделя Женщина должна принять последнее пропущенное драже как можно скорее, даже если придется принять два драже одновременно. После этого продолжать принимать драже в обычное время. Кроме того, в течение следующих 7 дней необходимо использовать барьерный метод контрацепции, например презерватив. В случае, если в предыдущие 7 дней состоялся половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. Чем больше драже пропущено и чем ближе перерыв в приеме препарата, тем выше риск беременности.   § 2-я неделя Женщина должна принять последнее пропущенное драже как можно скорее, даже если придется принять два драже одновременно. После этого продолжать принимать драже в обычное время. При условии, если женщина правильно принимала драже на протяжении 7 дней перед первым пропуском нет необходимости использовать дополнительные противозачаточные средства. В противном случае или при пропуске более чем одного драже рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение 7 дней.   § 3-я неделя Риск снижения надежности возрастает при приближении перерыва в приеме драже. Однако при соблюдении схемы приема драже можно избежать снижения контрацептивной защиты. Если придерживаться одного из нижеследующих вариантов, то не возникнет необходимости использования дополнительных контрацептивных средств при условии правильного приема драже на протяжении 7 дней до пропуска. В противном случае, следует придерживаться первого из нижеследующих вариантов и использовать дополнительные методы контрацепции в течение следующих 7 дней.   1. Женщина должна принять последнее пропущенное драже как можно скорее, даже если придется принять два драже одновременно. После этого она продолжает принимать драже в обычное время. Драже из следующей упаковки следует начать принимать сразу же после окончания предыдущей (не должно быть перерыва). Маловероятно, что начнется менструальноподобное кровотечение до окончания приема второй упаковки, хотя в период приема драже может наблюдаться кровянистые или прорывное кровотечение.   2. Можно также посоветовать прекратить прием драже из текущей упаковки. В таком случае перерыв в приеме препарата должен составлять до 7 дней, включая дни пропуска драже. Прием драже следует начать из следующей упаковки.   Если женщина пропустила прием драже и у нее отсутствует менструальноподобное кровотечение во время первого обычного перерыва в приеме препарата, следует рассмотреть вероятность беременности.   Рекомендации в случае нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта При тяжелых нарушениях со стороны желудочно-кишечного тракта возможно неполное всасывание препарата. В таком случае следует применять дополнительные средства контрацепции. Если в течение 3-4 часов после приема драже возникла рвота, целесообразно воспользоваться рекомендациями относительно пропуска приема драже. Если женщина не хочет менять свою обычную схему приема препарата, ей необходимо принять дополнительное (ые) драже из другой упаковки.   Длительность применения Длительность применения определяется в зависимости от степени тяжести симптомов андрогенизации и ответа на лечение. Обычно препарат следует применять в течение нескольких месяцев. Акне и себорея, как правило, исчезают раньше, чем гирсутизм или алопеция. Рекомендуется принимать Диане-35 не менее 3-4 циклов после исчезновения симптомов. В случае возникновения рецидивов через недели или месяцы после отмены препарата можно провести повторную терапию Диане-35. В случае повторного появления признаков андрогенизации после прекращения лечения, следует рассмотреть вопрос о целесообразности быстрого проведения повторной терапии.   Побочное действие. Клинический и эпидемиологический опыт комбинаций эстрогена / прогестагена, таких как препарат Диане-35, главным образом основывается на применении комбинированных пероральных конрацептивив (КПК). Несмотря на это, следующие предостережения относительно приема КПК также касаются перепарату Диане-35.   При наличии любого из указанных ниже состояний / факторов риска необходимо взвесить пользу от применения Диане-35 и возможный риск с учетом индивидуальных особенностей каждой пациентки и обсудить это с женщиной до того, как она решит принимать препарат. При обострении, ухудшении или первом возникновении любого из указанных ниже состояний или факторов риска рекомендуется обратиться к врачу.Врач должен принять решение о прекращении применения Диане-35.   Циркуляторные нарушения На основании результатов эпидемиологических исследований предполагается существование связи между применением КПК и повышением риска возникновения венозных и артериальных тромботических и тромбоэмболических заболеваний, таких как инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии.Приведенные состояния возникают редко. Венозная тромбоэмболия (ВТЭ), проявляющаяся в виде венозного тромбоза и / или эмболии легочной артерии, может возникнуть при применении любого КПК. Риск ее возникновения является высшим течение первого года применения КПК. Частота ВТЭ у женщин, принимающих пероральные контрацептивы с низкой дозой эстрогенов (<0,05 мг этинилэстрадиола) составляет до 4 случаев на 10000 женщин / год сравнительно с 0,5-3 случаями на 10000 женщин / год у женщин, не применяющих пероральные контрацептивы. Частота ВТЭ, ассоциированная с беременностью, составляет 6 случаев на 10000 женщин / год. Чрезвычайно редко сообщалось о возникновении тромбоза других кровеносных сосудов, например, артерий и вен печени, почек, мезентериальных сосудов, сосудов головного мозга или сетчатки у женщин, применяющих КПК. По зв ¢ связи этих осложнений с применением КПК единого мнения не существует. Симптомами венозных или артериальных тромботических / тромбоэмболических явлений или инсульта могут быть: односторонняя боль в нижних конечностях или их отек; внезапная сильная боль в груди, отдающая в левую руку; внезапная одышка, кашель, внезапно начался; любая необычная, сильная, продолжительная головная боль внезапная частичная или полная потеря зрения; диплопия, нарушение речи или афазия; вертиго; коллапсе с фокальным эпилептическим приступом или без него; слабость или очень выраженное внезапное онемение одной стороны или одной части тела, нарушение двигательных функций; ² острый ² живот . Факторы, повышающие риск возникновения венозных или артериальных тромботических / тромбоэмболических явлений или инсульта: - Возраст; - Курение (при интенсивном курении риск с возрастом растет, особенно у женщин старше 35 лет); - Семейный анамнез (например случаи венозной или артериальной тромбоэмболии у братьев или сестер или родителей в относительно раннем возрасте). Если подозревается наследственная склонность, перед решением вопроса о применении любого КПК женщину необходимо направить на консультацию к соответствующему специалисту; - Ожирение (индекс массы тела более 30 кг/м2); - Дислипопротеинемия; - Артериальная гипертензия; - Мигрень; - Пороки клапанов сердца; - Фибрилляция предсердий; - Длительная иммобилизация, радикальные хирургические вмешательства, любые хирургические операции на нижних конечностях, значительные травмы. В этих случаях рекомендуется прекратить прием КПК (при плановых операциях не менее за четыре недели до ее проведения) и не восстанавливать его применение ранее чем через 2 нед после полной ремобилизации.   Нет единого мнения относительно возможной роли варикозных вен и поверхностного тромбофлебита в развитии венозной тромбоэмболии. Необходимо принимать во внимание повышение риска развития тромбоэмболии в послеродовом периоде.   К другим заболеваниям, которые могут быть связаны с серьезными циркуляторными нарушениями, относятся: сахарный диабет; системная красная волчанка, гемолитический уремический синдром, хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточная анемия.   Повышение частоты случаев возникновения мигрени или ее выраженности во время применения КПК (что может быть продромальным симптомом инсульта) может требовать срочного прекращения применения КПК.   Биохимические показатели, характерные для наследственной или приобретенной склонности к венозным или артериальным тромбозам, включают резистентность к активированному протеину С (АРС), гипергомоцистеинемию, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антикардиолипиновых антитела).   Анализируя соотношение риск / польза, врач должен учитывать тот факт, что адекватное лечение состояний, о которых упоминалось выше, может снижать связанный с ними риск возникновения тромбозов, а также то, что риск возникновения тромбозов, ассоциированных с беременностью, выше, чем при применении низко дозированных КПК (<0,05 мг этинилэстрадиола).   Опухоли Важнейшим фактором риска развития рака шейки матки является персистенция папилломавируса. Результаты некоторых эпидемиологических исследований указывают на дополнительное повышение этого риска при длительном применении КПК, однако это утверждение остается противоречивым, поскольку окончательно не выяснено, насколько результаты исследований учитывают сопутствующие факторы риска, например, скрининговое исследование состояния шейки матки и половое поведение, включая использование бар "ерних методов контрацепции.   Мета-анализ на основании 54 эпидемиологических исследований указывает на незначительное повышение относительного риска (ОР = 1,24) развития рака молочной железы у женщин, применяющих КПК.Этот повышенный риск постепенно нивелируется в течение 10 лет после окончания приема КПК. Поскольку рак молочной железы у женщин моложе 40 лет встречается редко, увеличение частоты диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих в настоящее время или недавно применяли КПК, является незначительным относительно общего риска рака молочной железы. Результаты данных исследований не предоставляют доказательств существования причинной взаимосвязи.Повышение риска может быть обусловлено как более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, принимающих КОК, так и биологическим действием КПК или объединением обоих факторов.Отмечена тенденция, что рак молочной железы, выявленный у женщин, когда-либо принимавших КПК, клинически менее выражен, чем у тех, кто никогда не применял КПК.   В единичных случаях у женщин, применяющих КПК, отмечали доброкачественные, а еще реже - злокачественные опухоли печени, которые в отдельных случаях приводили к опасному для жизни внутрибрюшного кровотечения. В случае возникновения жалоб у женщин, принимающих КОК, на сильную боль в эпигастральной области, при увеличении печени или признаках внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике необходимо исключить наличие опухоли печени.   Прочие состояния Женщины с гипертриглицеридемией или семейным анамнезом этого нарушения относятся к группе риска развития панкреатита при применении КПК.   Хотя сообщалось о незначительном повышении АД у многих женщин, принимающих любой КПК, сообщения о клинически значимое повышение артериального давления были единичными. Однако, если продолжительная клинически выраженная гипертензия возникает во время приема КПК, следует отменить КПК и лечить гипертензию. Если это целесообразно, применение КПК может быть восстановлено после достижения нормотонии с помощью антигипертензивной терапии.   Сообщалось о возникновении или обострении указанных ниже заболеваний в период беременности и при приеме КОК, но их взаимосвязи ¢ связь с применением КПК не является окончательно установленной: желтуха и / или зуд, связанные с холестазом, образование желчных камней, порфирия, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденгама, герпес беременных, потеря слуха, связанная с отосклерозом.   У женщин с наследственным ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать его симптомы.   При острых или хронических нарушениях функции печени может возникнуть необходимость прекратить применение КПК, пока показатели функции печени не нормализуются. При рецидиве холестатической желтухи, впервые возникшей во время беременности или предыдущего приема половых гормонов, прием КПК следует прекратить.   Хотя КПК могут влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, нет данных относительно необходимости изменять терапевтический режим у женщин с сахарным диабетом, которые принимают низкодозированные КПК, содержащие <0,05 мг этинилэстрадиола. Однако женщины, страдающие сахарным диабетом, должны тщательным наблюдением в течение приема КПК.   Болезнь Крона и язвенный колит могут быть связаны с приемом КПК.   Иногда может возникать хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщины, склонные к возникновению хлоазмы, должны избегать воздействия прямых солнечных лучей или ультрафиолетового облучения во время приема КПК.   В случае, если у женщин, страдающих гирсутизмом, его симптомы возникли недавно или значительно усилились, при дифференциальной диагностике необходимо учитывать следующие возможные причины, как андрогенпродукуюча опухоль или ферментная недостаточность надпочечников.   Сообщалось о других нежелательных явлений при применении Диане-35, однако их связь с приемом препарата не был ни подтвержден, ни опровергнут:   Органы и системы Частые (≥ 1/100) Нечасто (≥ 1/1000, </ 100) Единичные (<1/1000) Органы зрения     Непереносимость контактных линз Желудочно-кишечный тракт Тошнота, боль в животе Рвота, диарея   Иммунная система     Гиперчувствительность Обследование Увеличение массы тела   Уменьшение массы тела Обмен веществ и нарушения питания   Задержка жидкости   Нервная система Головная боль Мигрень   Психические расстройства Подавленное настроение, изменение настроения Снижение либидо Повышение либидо Репродуктивная система и молочные железы Болезненность молочных желез, ощущение напряженности молочных желез Увеличение молочных желез Изменения вагинальной секреции, появление секреции из молочных желез Кожа и подкожная клетчатка   Сыпь, крапивница Узловатая эритема, экссудативная мультиформная эритема   У женщин с наследственным ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать его симптомы.   Противопоказания. Препараты, содержащие комбинации эстрогена / прогестагена, не должны применяться при наличии одного из нижеуказанных состояний или заболеваний. В случае, если любой из этих состояний или заболеваний возникает впервые во время применения препарата, его прием следует немедленно прекратить.   · Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из компонентов препарата. · Венозные или артериальные тромботические / тромбоемболийни явления (например, тромбоз глубоких вен, легочная эмболия, инфаркт миокарда) или цереброваскулярные нарушения в настоящее время или в анамнезе. · Наличие в настоящее время или в анамнезе продромальных симптомов тромбоза (например, транзиторное нарушение мозгового кровообращения, стенокардия). · Мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе. · Сахарный диабет с поражением сосудов. · Наличие тяжелых или множественных факторов риска венозного или артериального тромбоза также может стать противопоказанием (см. разделы «Побочное действие» и «Особенности применения»). · Панкреатит в настоящее время или в анамнезе, если он связан с тяжелой гипертриглицеридемией. · Наличие в настоящее время или в анамнезе тяжелых заболеваний печени, пока показатели функции печени не нормализуются. · Наличие в настоящее время или в анамнезе опухолей печени (доброкачественных или злокачественных). · Или предполагаемые злокачественные опухоли (например половых органов или молочных желез), зависимые от половых гормонов. · Вагинальное кровотечение неясной этиологии. · Известная или предполагаемая беременность. · Период кормления грудью. Препарат Диане-35 не назначается мужчинам.   Передозировки. О серьезные негативные эффекты вследствие передозировки не сообщалось. Симптомы: тошнота, рвота, а у молодых девушек - незначительное кровотечение из влагалища. Лечение: никаких антидотов не существует. Лечение симптоматично.   Особенности применения. Медицинское обследование. Перед началом или возобновлением приема препарата Диане-35 необходимо провести полное медицинское обследование и подробно изучить анамнез пациентки, принимая во внимание противопоказания (см. "Противопоказания") и предостережения (см. раздел "Особенности применения"). При применении препарата рекомендуют периодические обследования. Проведение таких периодических обследований является важным, поскольку противопоказания (например транзиторные нарушения кровообращения и др.). Или факторы риска (например семейный анамнез венозного или артериального тромбоза) могут впервые возникнуть уже во время приема Диане-35. Частота и характер этих обследований должны основываться на существующих нормах медицинской практики с учетом индивидуальных особенностей каждой женщины. Однако, как правило, особое внимание уделяют обследованию тазовых органов, включая стандартный анализ цитологии шейки матки, органов брюшной полости, молочных желез, измерения артериального давления. Необходимо предупредить, что препарат Диане-35 не защищает от ВИЧ-СПИДа и других заболеваний, передающихся половым путем.   Снижение эффективности Контрацептивный эффект Диане-35 может снижаться в случае пропуска приема драже, расстройств желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Способ применения и дозы») или применение лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).   Контроль цикла. При применении препаратов, содержащих комбинацию эстроген / прогестаген, могут наблюдаться межменструальные кровотечения (кровянистые или прорывные кровотечения), особенно в течение первых нескольких месяцев их применения. Учитывая это, обследование при появлении любого межменструального кровотечения следует проводить только после периода адаптации организма к препарату, составляющего приблизительно три цикла. Если нарушение цикла продолжается или возобновляются после нескольких нормальных циклов, следует рассмотреть вопрос о негормональных причинах кровотечений и провести соответствующие обследования с целью исключения наличия опухолей и беременности. К диагностическим мероприятиям можно включить кюретаж. У некоторых женщин может не наступить менструальноподобное кровотечение во время перерыва в приеме препарата. В случае применения КПК согласно указаниям беременность маловероятна.Однако, если прием контрацептива происходило нерегулярно или если менструальноподобное кровотечения отсутствуют на протяжении двух циклов, перед продолжением приема КПК необходимо исключить беременность.   Беременность и кормление грудью. Препарат противопоказан в период беременности. В случае возникновения беременности во время применения Диане-35 прием препарата необходимо немедленно прекратить. Применение Диане-35 также противопоказано во время кормления грудью. Ципротерона ацетат проникает в молоко женщин. Примерно 0,2% дозы, принятой матерью, попадет в организм грудного ребенка через молоко, что соответствует примерно 1 мкг / кг. 0,2% суточной дозы этинилэстрадиола, принятого матерью, может попасть в организм грудного ребенка через молоко при налаженной лактации.   Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами Не наблюдалось никакого влияния на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.   Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Взаимодействие препаратов, содержащих комбинацию эстрогена / прогестагена (таких, как Диане-35) и других лекарственных средств может приводить к прорывного кровотечения и / или потере эффективности контрацептива. В литературе сообщается о нижеприведенных взаимодействиях.   Печеночный метаболизм: может наблюдаться взаимодействие с лекарственными препаратами, которые индуцируют микросомальные ферменты, увеличивая клиренс половых гормонов. К ним относятся, например, фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин и, возможно, окскарбазепин, топирамат, фельбамат, гризеофульвин и лекарственные средства, содержащие зверобой. Такое взаимодействие может вызывать этот рост. Также сообщалось, что ингибиторы ВИЧ - протеазы (например, ритонавир) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (например, невирапин) или их комбинации могут влиять на метаболизм в печени.   Энтерогепатическая циркуляция. Результаты некоторых клинических исследований дают основания предполагать, что энтерогепатическая циркуляция эстрогенов может снижаться при приеме определенных антибиотиков, снижающих концентрацию этинилэстрадиола (например антибиотики пенициллинового и тетрациклинового ряда).   При лечении любым из приведенных выше препаратов женщина должна временно использовать барьерный метод дополнительно к приему Диане-35 или выбрать другой метод контрацепции. При лечении препаратами, которые индуцируют микросомальные ферменты, барьерный метод следует использовать в течение всего срока лечения соответствующим препаратом и еще на протяжении 28 дней после прекращения его применения. При лечении антибиотиком (за исключением рифампицина и гризеофульвина) барьерный метод следует использовать в течение 7 дней после его отмены. В случае, если барьерный метод все еще используется, а драже в упаковке Диане-35 уже закончились, применение драже из следующей упаковки следует начинать без обычного перерыва. Пероральные контрацептивы могут влиять на метаболизм других препаратов. Несмотря на это, концентрации действующих веществ в плазме и тканях могут увеличиваться (например, циклоспорина) или снижаться (например, ламотригетину). Примечание: для установления потенциальной возможности взаимодействия с лекарственными средствами, которые назначаются одновременно с КПК, рекомендуется ознакомиться с инструкциями для медицинского применения этих препаратов.   · Влияние на результаты лабораторных исследований Применение таких препаратов, как Диане-35, может повлиять на результаты определенных лабораторных анализов, в том числе на биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, показатели содержания в плазме белков (носителей), таких как глобулин, свя связывает кортикостероиды и фракции липидов / липопротеинов, параметры углеводного обмена, а также параметры коагуляции и фибринолиза. Обычно такие изменения находятся в пределах нормы.   Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 ° С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок хранения - 5 лет.