|
Инструкция по применению
Внимание!
Данная информация предназначена для медицинских специалистов.
Если Вы пациент, обязательно проконсультируйтесь с врачом.
Международное непатентованное название (МНН): иматиниб
Описание лекарственной формы: капсулы от светло-желтого до оранжево-желтого цвета с маркировкой красного цвета NVR SH.
Состав
Каждая капсула содержит 50 мг или 100 мг иматиниба мезилата (активное вещество), а также вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, магния стеарат, двуокись кремния коллоидная безводная, желатин, окись железа желтая (E172), двуокись титана (E171), для надписи — окись железа красная (E172). Капсула 100 мг содержит также окись железа красную (E172).
Фармакологические свойства
Фармакотерапевтическая группа
Ингибитор протеинтирозинкиназы.
Фармакодинамика
Иматиниб эффективно ингибирует фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу на клеточном уровне, in vitro и in vivo. Иматиниб селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, позитивных по Bcr-Abl, а также молодых лейкозных клеток при хроническом миелолейкозе с положительной филадельфийской хромосомой и при остром лимфобластном лейкозе. В исследованиях по трансформации колоний, проведенных на пробах периферической крови и костного мозга, было показано, что иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные у больных хроническим миелолейкозом.
В исследованиях, проведенных in vivo на животных моделях с использованием Bcr-Abl-позитивных опухолевых клеток, было показано, что препарат обладает противоопухолевой активностью при монотерапии.
Кроме того, иматиниб является сильнодействующим ингибитором рецепторов тирозин-киназы для фактора роста тромбоцитов (PDGF) и фактора стволовых клеток (SCF), а также подавляет клеточные реакции, опосредуемые вышеназванными факторами.
Фармакокинетика
Фармакокинетика Гливека при однократном применении была изучена в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили были изучены в 1-й день применения, а также на 7-й или 28-й день, т.е. в то время, когда была достигнута равновесная концентрация в плазме.
Всасывание. После приема внутрь капсул препарата биодоступность составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для показателя площадь под кривой «концентрация-время» составляет 40–60%. При назначении препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение Cmax на 11%, AUC — на 7,4%) и замедление скорости всасывания (удлинение tmax на 1,5 ч).
Распределение. По данным in vitro, при клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы составляет около 95% (главным образом с альбумином и кислым альфа-гликопротеином, в незначительной степени — с липопротеином).
Метаболизм. Основным метаболитом иматиниба, циркулирующим в кровяном русле, является N-деметилированное пиперазиновое производное, которое in vitro обладает фармакологической активностью, сходной с таковой неизмененного препарата. Значение AUC для метаболита составляет лишь 16% от AUC иматиниба.
Выведение. После применения внутрь 14С-меченого иматиниба за 7 дней было выведено с калом 68% введенной дозы и с мочой 13% дозы. В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% — с калом и 5% — с мочой). Остальное количество препарата выводится в виде метаболитов.
Период полувыведения иматиниба у здоровых добровольцев составил около 18 ч. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы. При применении повторных доз, назначаемых 1 раз в день, фармакокинетика иматиниба не изменялась. Значение равновесной концентрации превышало значение исходной в 1,5–2,5 раза.
Фармакокинетика в разных группах
В группе лиц старше 65 лет было выявлено увеличение объема распределения на 12%, что представляется клинически незначимым. Было отмечено влияние массы тела на величину клиренса иматиниба. Так, для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг — 11,8 л/ч. Однако эти различия не представляются настолько существенными, чтобы требовалось изменение дозы препарата в зависимости от массы тела пациента. Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.
Показания к применению
Хронический миелолейкоз в фазе акселерации, бластного криза, а также в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном-альфа.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к активному веществу или любому другому компоненту препарата.
Меры предосторожности
С целью уменьшения риска возникновения нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта следует принимать препарат во время еды, запивая значительным количеством воды.
Следует соблюдать осторожность при назначении Гливека пациентам с нарушением функции печени, поскольку возможно усиление выраженности его действия. В связи с тем, что клинические исследования по применению Гливека у пациентов с нарушением функции печени пока не проводились, сформулировать конкретные рекомендации по режиму дозирования в настоящее время не представляется возможным.
В связи с тем, что при применении Гливека в 1–2% случаев отмечалась выраженная задержка жидкости (плевральный выпот, периферические отеки, отек легких, асцит), пациентов рекомендуется регулярно взвешивать. В случае быстрого неожиданного увеличения массы тела следует провести обследование больного и при необходимости назначить соответствующую поддерживающую терапию и уход.
Лабораторные анализы
Во время терапии Гливеком следует систематически проводить полный клинический анализ периферической крови. При применении препарата у больных хроническим миелолейкозом отмечены нейтропения и тромбоцитопения, однако их возникновение зависит от фазы заболевания. При бластном кризе и в фазе акселерации эти нежелательные явления встречаются чаще, чем в хронической фазе заболевания. При возникновении этих нежелательных явлений рекомендуется временно отменить препарат или уменьшить дозу.
Во время терапии Гливеком показан регулярный контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза). В случае отклонений этих лабораторных показателей от нормы рекомендуется уменьшить дозу Гливека или временно отменить его.
Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. Тем не менее, поскольку специальные исследования у больных с нарушением функции почек не проводились, в настоящее время не представляется возможным дать конкретные рекомендации по режиму дозирования Гливека у больных с нарушением функции почек.
Применение в периоды беременности и лактации
В настоящее время данных по применению иматиниба у беременных женщин нет. Исследования, проведенных у животных, выявили токсическое воздействие на репродуктивную функцию, однако потенциальный риск для плода пока неизвестен. Гливек не следует назначать в период беременности, за исключением тех случаев, когда это жизненно необходимо, однако в этих случаях следует предупредить пациентку о наличии потенциального риска для плода. Женщинам детородного возраста во время терапии Гливеком следует применять эффективные методы контрацепции.
В настоящее время неизвестно, выделяется ли иматиниб с грудным молоком у кормящих женщин. В исследованиях, проведенных у животных, было показано, что неизмененный препарат и/или его метаболиты в значительных количествах выделяются с молоком. Женщинам, принимающим Гливек, следует отказаться от кормления грудью.
Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами
В настоящее время данные о возможном влиянии Гливека на способность водить автомобиль и управлять механизмами отсутствуют.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Увеличение концентрации иматиниба в плазме возможно при одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома Р450. У здоровых добровольцев было отмечено увеличение Cmax на 26% и AUC на 40% при разовом одновременном применении Гливека и кетоконазола, являющегося ингибитором CYP3A4.
Напротив, одновременное применение препаратов, являющихся индукторами CYP3A4 (например, дексаметазона), может привести к усилению метаболизма иматиниба и снижению его концентрации в плазме.
При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение Cmax и AUC симвастатина в 2 и 3,5 раза соответственно, что является следствием ингибирования CYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении Гливека и препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации, а также препаратов, содержащих парацетамол.
В исследованиях in vitro было показано, что Гливек ингибирует изофермент CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует CYP3A4. В связи с этим надо учитывать возможность усиления эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6, при их совместном применении с Гливеком. Хотя никаких специальных исследований не проводилось, тем не менее рекомендуется соблюдать осторожность.
Способ применения и дозы
Гливек могут назначать только врачи, имеющие опыт лечения больных хроническим миелолейкозом.
При хроническом миелолейкозе рекомендуемая доза Гливека зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу доза составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе — 600 мг/сут. Препарат следует принимать один раз в сутки во время еды, запивая полным стаканом воды.
Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется эффект.
При условии отсутствия тяжелых нежелательных явлений и тяжелой нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с основным заболеванием, возможно увеличение дозы Гливека в следующих случаях: прогрессирование заболевания (в любой момент); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после как минимум 3-х месяцев лечения; утрата достигнутого ранее гематологического ответа. У больных с хронической фазой заболевания доза Гливека может быть увеличена до 600 мг/сут. У больных в фазе акселерации или при бластном кризе доза может быть увеличена до 800 мг/сут (в 2 приема по 400 мг).
В процессе терапии Гливеком иногда требуется коррекция дозы в зависимости от динамики уровней нейтрофилов и тромбоцитов в крови.
При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений.
При хронической фазе миелолейкоза (начальная доза Гливека 400 мг) в случае снижения числа нейтрофилов менее 1,0?109/л и/или числа тромбоцитов менее 50?109/л рекомендуется:
отменить Гливек до тех пор, пока число нейтрофилов не станет ?1,5?109/л и тромбоцитов ? 75?109/л;
возобновить лечение Гливеком в дозе 400 мг;
в случае повторного снижения числа нейтрофилов менее 1,0?109/л и/или числа тромбоцитов менее 50?109/л повторить п. 1, а затем возобновить лечение дозой 300 мг.
В фазу акселерации и бластного криза (начальная доза 600 мг) в случае снижения числа нейтрофилов менее 0,5?109/л и/или числа тромбоцитов менее 10?109/л рекомендуется:
проверить, является ли цитопения следствием лейкоза (аспирация или биопсия костного мозга);
если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу Гливека до 400 мг;
если цитопения стойко сохраняется в течение 2 недель, уменьшить дозу до 300 мг;
если цитопения сохраняется в течение 4 недель и ее связь с лейкозом не подтверждена, отменить Гливек до тех пор, пока число нейтрофилов не станет ?1?109/л и тромбоцитов ? 20?109/л; затем возобновить лечение Гливеком в дозе 300 мг.
Эффективность и безопасность применения Гливека у детей и подростков до 18 лет пока не установлена.
Побочное действие
На развернутой стадии хронического миелолейкоза больные могут иметь множественные сопутствующие нарушения, затрудняющие оценку побочных действий из-за целого ряда симптомов, связанных с сопутствующими заболеваниями, их прогрессированием и приемом различных лекарственных препаратов.
У больных хроническим миелолейкозом при длительном ежедневном приеме внутрь Гливек в целом переносился хорошо. У большинства пациентов на определенном этапе лечения возникали побочные действия легкой или умеренной степени; в клинических исследованиях отмена препарата в связи с побочными действиями отмечалась лишь у 1% больных с хронической фазой заболевания, у 2% больных в фазе акселерации и у 5% больных с бластным кризом.
Наиболее частыми побочными действиями, связанными с приемом препарата, были легкая тошнота, рвота, диарея, боли и судороги мышц, с которыми удавалось легко справляться. Во всех исследованиях часто отмечались периферические отеки преимущественно в периорбитальной области и нижних конечностей. Однако они редко имели выраженный характер и хорошо поддавались терапии диуретиками, а у некоторых больных проходили после снижения дозы Гливека.
Сочетанные побочные действия, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрая прибавка массы тела с периферическими отеками или без них могут быть в целом квалифицированы как «задержка жидкости». Для устранения вышеуказанных побочных эффектов обычно на время прекращают терапию Гливеком, применяют диуретики. Тем не менее, в некоторых случаях эти явления могут достигать степени серьезных и даже угрожающих жизни; например, зафиксирован один смертельный случай у пациента с бластным кризом и комплексом таких клинических нарушений, как плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность.
Определение частоты: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до 1/10) редко (от 1/1000 до 1/100).
Инфекционные заболевания: редко — сепсис, пневмония, герпес простой, герпес опоясывающий, инфекции верхних дыхательных путей.
Кровь и лимфатическая система: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — фебрильная нейтропения, панцитопения.
Расстройства метаболизма и питания: часто — анорексия; редко — дегидратация, гиперурикемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, повышение аппетита.
Психические нарушения: редко — депрессия.
Неврологические нарушения: очень часто — головная боль; часто — головокружение, нарушение вкуса, парестезии, нарушения сна; редко — геморрагический инсульт, обморок, периферическая нейропатия, гипестезия, сонливость, мигрень.
Офтальмологические нарушения: часто — конъюнктивит, повышение слезоотделения; редко — раздражение глаз, двоение, кровоизлияние в конъюнктиву, сухость глаз, отечность век.
Слуховые и вестибулярные нарушения: редко — сильное головокружение.
Сердечно-сосудистые нарушения: редко — сердечная недостаточность, отек легких, тахикардия; гематомы, артериальная гипертензия, гипотензия, «приливы» к лицу, похолодание конечностей.
Нарушения со стороны легких, грудной клетки и средостения: часто — плевральный выпот, носовые кровотечения; редко — затруднение дыхания, кашель.
Желудочно-кишечные нарушения: очень часто — тошнота, рвота, диарея, диспепсия; часто — боли в животе, вздутие живота, метеоризм, запор, сухость во рту; редко — желудочно-кишечные кровоизлияния, мелена, асцит, язва желудка, гастрит, гастро-эзофагальный рефлюкс, изъязвление полости рта.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящей системы: очень часто — желтуха, повышение печеночных ферментов, гипербилирубинемия.
Кожа и подкожная клетчатка: очень часто — периорбитальные отеки, дерматит, экзема, сыпь; часто — отечность лица, отечность век, зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, ночная потливость; редко — петехии, повышенное потоотделение, уртикария, повреждение ногтей, реакции фотосенсибилизации, пурпура.
Костно-мышечная система и нарушения соединительной ткани: очень часто — мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли, припухание суставов; редко — ишиалгии.
Почки и мочевыводящая система: редко — почечная недостаточность.
Репродуктивная система и молочные железы: редко — гинекомастия, увеличение молочных желез, отек мошонки.
Общие нарушения: очень часто — задержка жидкости, отеки; часто — увеличение массы тела, лихорадка, утомляемость, слабость, озноб; редко — сильное нед0омогание, геморрагии; повышение щелочной фосфатазы, креатинина, снижение массы тела.
Отклонения лабораторных показателей. Цитопении, нейтропения и тромбоцитопения, в частности, постоянно наблюдались во всех исследованиях с большей частотой при назначении высоких доз (>750 мг) препарата (исследование I фазы). Развитие цитопений также четко зависело от фазы заболевания; частота нейтропений 3–4 степени (абсолютное число нейтрофилов <1,0?109/л) и тромбоцитопений (число тромбоцитов <50?109/л) была в 2–3 раза выше при бластном кризе и в фазе акселерации (58–62% и 42–58% для нейтропении и тромбопении, соответственно) по сравнению с хронической фазой ХМЛ (33% для нейтропении и 17% для тромбопении). При хронической фазе ХМЛ нейтропения 4 степени (число нейтрофилов <0,5x109/л) и тромбоцитопения (число тромбоцитов <10x109/л) наблюдались у 8% и <1% больных, соответственно. Средняя продолжительность эпизодов нейтропении и тромбоцитопении обычно варьировала от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель, соответственно. 0С этими явлениями обычно удавалось справляться путем снижения дозы или прерывания лечения Гливеком; в редких случаях приходилось отменять лечение.
Выраженное повышение уровня трансаминаз или билирубина встречалось нечасто (<3% пациентов) и обычно контролировалось снижением дозы препарата или временным прерыванием лечения (средняя продолжительность таких эпизодов составляла около 1 недели). В связи с изменением лабораторных показателей функции печени лечение приходилось отменять менее чем 0,5% больных. Тем не менее, один больной в фазе акселерации умер от острой печеночной недостаточности, причем в этом случае формально нельзя было исключить лекарственное взаимодействие с высокой дозой парацетамола.
Передозировка
О случаях передозировки пока не сообщалось.
Формы выпуска
Капсулы 50 мг: 10 шт. в блистере, 3 блистера в картонной коробке.
Капсулы 100 мг: 12 шт. в блистере, 2, 3, 4, 8, 10 или 15 блистеров в картонной коробке.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30оС в оригинальной упаковке. Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
Препарат не следует использовать по истечение срока годности (), обозначенного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Отпуск из аптек по рецепту врача.
Производитель
Новартис Фарма АГ, Базель, Швейцария
|
ICQ: 466893424