Каталог лекарств

Капсулы: в упаковке 270 шт.

Одна капсула содержит

Саквинавира 200 мг

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
Ингибитор протеиназы вируса иммунодефицита человека

Саквинавир - мощный селективный ингибитор ВИЧ-протеиназы. В отличие от нуклеозидных аналогов (зидовудина и т.д.) саквинавир действует непосредственно на фермент-мишень вируса и не нуждается в метаболической активизации. Саквинавир активен в наномолярных концентрациях и in vitro имеет высокий противовирусный терапевтический индекс (свыше 1000).

Эксперименты в культуре клеток показывают, что саквинавир оказывает добавочное синергическое действие на ВИЧ-1 в двойных и тройных комбинациях с различными ингибиторами обратной транскриптазы (включая зидовудин, зальцитабин, диданозин) без усиления цитотоксичности.

Перекрестной резистентности между саквинавиром и ингибиторами обратной транскриптазы не возникает. Устойчивые к зидовудину изоляты ВИЧ-1 оказались полностью чувствительными к саквинавиру. Результаты исследований in vitro говорят о том, что быстрое снижение чувствительности к саквинавиру маловероятно.

Вряд ли будет развиваться и широкая перекрестная устойчивость к другим ингибиторам протеиназы. Саквинавир можно применять последовательно или в комбинации с любым другим ингибитором ВИЧ-протеиназы, на активность которого не влияют мутации в области 48-й и 90-й аминокислот. Есть данные, что комбинация саквинавира с зидовудином ограничивает развитие устойчивости к зидовудину и что комбинированная терапия с зидовудином и зальцитабином может уменьшить развитие устойчивости к саквинавиру.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Всасывание. Степень всасывания саквинавира существенно возрастает при его приеме после еды. Прием пищи увеличивает также время до достижения максимальной концентрации от 2,4 до 3,8 час. и значительно повышает средние максимальные концентрации в плазме (Сmax) от 3,0 до 35,5 нг/мл. Показано, что влияние пищи продолжается в течение 2 час.

В присутствии пищи средняя абсолютная биодоступность препарата составляет 4%. Полагают, что низкая биодоступность обусловлена сочетанием неполного всасывания (около 30%) и выраженным метаболизмом "первого пассажа".

Распределение. Инвираза обширно распределяется по тканям организма. Средний объем распределения в равновесном состоянии после внутривенного введения 12 мг саквинавира составил 700 л. Саквинавир характеризуется высокой степенью связывания с белками (около 98%), что не зависит от концентрации в пределах от 15 до 700 нг/мл.

Метаболизм. Инвираза подвергается значительному печеночному метаболизму. Более 96% радиоактивно меченного препарата, введенного внутривенно, появляется в кале в пределах следующих 48 час. Превращение саквинавира в ряд моно- и дигидроксилированных производных опосредуется через систему цитохрома Р450, при этом печеночный метаболизм более, чем на 90% осуществляется специфическим изоферментом, CYP3A4. Через почки саквинавир выводится в очень незначительной степени (менее 4%).

Выведение. Системный клиренс препарата происходит быстро, со скоростью 80 литров в час, что очень близко к показателю печеночного плазмотока. После внутривенной трехчасовой инфузии 6, 36 и 72 мг препарата системный клиренс оставался постоянным. Установлено, что среднее время пребывания препарата в организме равняется 7 час.

После многократного перорального приема (25-600 мг 3 раза в сутки) после еды возрастание экспозиции к препарату (в 50 раз) было более выраженным, чем просто прямо пропорционально увеличению дозы (в 24 раза). Кумуляция препарата при многократном приеме (25-600 мг 3 раза в сутки) у ВИЧ-инфицированных умеренная. В равновесном состоянии площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) возрастает на 150% по сравнению с таковой после однократного приема.

Одновременное применение инвиразы и зальцитабина и/или зидовудина изучено у взрослых больных. Фармакокинетические данные позволяют предполагать, что всасывание, метаболизм и выведение каждого из одновременно назначаемых препаратов не изменяются.

ПОКАЗАНИЯ

Комбинированная терапия. Инвираза в комбинации с зальцитабином (хивидом, ddC) и/или зидовудином (ретровиром, ZDV) показана для лечения ранее получавших зидовудин взрослых больных СПИДом (на выраженной стадии ВИЧ-инфекции) с числом CD4-клеток не более 300 в мм3.

Инвираза в комбинации с зидовудином (ретровиром, ZDV) показана для лечения ранее не получавших зидовудин взрослых больных СПИДом (на выраженной стадии ВИЧ-инфекции) с числом CD4-клеток не более 300 в мм3.

При лечении больных, которые могут переносить антиретровирусную терапию аналогами нуклеозидов, рекомендуется сочетать Инвиразу с зальцитабином и/или зидовудином.

Монотерапия. Монотерапия инвиразы показана взрослым больным СПИДом (на выраженной стадии ВИЧ-инфекции), которые не могут переносить лечение аналогами нуклеозидов.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Гиперчувствительность к саквинавиру или к любому другому компоненту препарата.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Как правило Инвираза хорошо переносится как при монотерапии, так и в сочетании с зальцитабином и/или зидовудином. При комбинированном применении Инвираза не изменяет и не усиливает профиль токсичности зальцитабина или зидовудина. Большинство побочных действий, связанных с лечением Инвиразой, были выражены слабо. В целом, чаще всего наблюдались побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, заключавшиеся в диарее, дискомфорте в животе и тошноте.

У многих ВИЧ-инфицированных больных имеются жалобы на симптомы, вызванные основным и сопутствующими заболеваниями, а также одновременно проводимым лечением. Вот почему трудно отличить эти проявления основного заболевания от побочных реакций на применение Инвиразы.

Частые побочные реакции при монотерапии

Сыпь, зуд, боли в костях и мышцах, миалгия, головные боли, периферическая нейропатия, головокружение, онемение конечностей, диарея, дискомфорт в животе, изъявление слизистой оболочки полости рта, тошнота, боли в животе, фарингит, астения.

Дополнительные побочные реакции при комбинированной терапии

Инвираза с зальцитабином: парестезии, бессонница, рвота, стоматит, нарушение аппетита.

Инвираза с зидовудином: приливы, изменения пигментации, парестезии, атаксия, спутанность сознания, гипермоторика кишечника, сухость в роту, эйфория, бессонница, раздражительность, тошнота, диспепсия, запор, обесцвечивание кала, глоссит, ларингит, расстройства мочеиспускания, нарушение аппетита, ксерофтальмия.

Инвираза с зальцитабином и зидовудином: повышенная потливость, парестезии, спутанность сознания, нарушение зрения, бессонница, снижение интеллекта, раздражительность, эйфория, диспепсия, поражение слизистых оболочек, запор, отрыжка, глоссит, фарингит, одышка, лихорадка, нарушение аппетита, истощение вкусовых ощущений.

Самым частым из выраженных лабораторных отклонений на монотерапии и при комбинированной терапии с зальцитабином было изолированное увеличение активности КФК, снижение гликемии и повышение уровня трансаминаз. При комбинированной терапии с зидовудином наблюдалась также нейтропения. В целом, лабораторные отклонения и их частота при лечении Инвиразой и различными сочетаниями препаратов были одинаковыми.

К тяжелым побочным реакциям, которые были расценены как вероятно связанные с комбинированной терапией, относились панкреатит и депрессия. Частота периферической нейропатии, являющейся основным проявлением токсического действия зальцитабина сопровождалось также выраженной гепатомегалией со стеатозом и лактацидозом неясного генеза. На фоне комбинированной терапии Инвиразой и зальцитабином случаев выраженной гепатомегалии со стеатозом и лактацидоза не наблюдалось.

Тяжелые, но редко встречающиеся побочные реакции, связанные непосредственно с лечением Инвиразой, наблюдались у больных на комбинированной терапии Инвиразой и задовудином и выражались в остром миелобластном лейкозе, диагноз которого был поставлен через 2 месяца после прекращения лечения Инвиразой, а также в спутанности сознания, атаксии и слабости.

При назначении Инвиразы в сочетании с задовудином и зальцитабином увеличения частоты хорошо известных признаков токсического действия зидовудина и зальцитабина (миозит, гематологические изменения, панкреатит, изъявление слизистой оболочки полости рта, периферическая нейропатия) не было. С исчерпывающими рекомендациями по коррекции дозы и побочными действиями этих препаратов врачи могут ознакомиться в полных инструкциях к применению.

В продолжающихся "слепых" клинических исследованиях наблюдались следующие тяжелые побочные реакции, расцененные как связанные с Инвиразой: гемолитическая анемия, суицидальная попытка (передозировка темазепама и амитриптилина), синдром Стивенса-Джонсона, судорожные припадки, тяжелые кожные реакции с повышением показателей функциональных печеночных проб, изолированное повышение трансаминаз, тромбофлебит, головные боли, поражение печени с желтухой и повышением трансаминаз.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Дети и больные пожилого и старческого возраста: эффективность и безопасность Инвиразы у ВИЧ-инфицированных детей (младше 13 лет) не установлена. Опыт применения препарата у больных старше 60 лет ограничен.

Поражение печени: у больных с легким и умеренным поражением печени применение саквинавира не сопровождалось лабораторными признаками ухудшения ее функции. У больных с тяжелым поражением печени можно ожидать повышения концентраций саквинавира в плазме, однако исследований у таких больных не проводилось, и при их лечении следует соблюдать осторожность.

Поражение почек: у больных с легким и умеренным поражением почек применение саквинавира не сопровождалось лабораторными признаками ухудшения их функции. Данные по больным с тяжелым поражением печени отсутствуют. Хотя через почки выводится очень небольшое количество саквинавира, при назначении Инвиразы больным с почечной недостаточностью следует тщательно оценить их клиническое состояние.

Информация для больных: Инвираза не излечивает ВИЧ-инфекцию, и у больных могут возникать СПИД-ассоциированные заболевания, в том числе, оппортунистические инфекции. Больных следует также информировать о том, что у них могут возникать явления токсического действия одновременно назначаемых препаратов, типа зальцитабина и зидовудина.

БЕРЕМЕННОСТЬ И КОРМЛЕНИЕ ГРУДЬЮ

Неизвестно, безопасно ли назначать Инвиразу беременным женщинам. Экспериментальные исследования на животных не свидетельствуют о прямом или непрямом повреждающем действии препарата на развитие эмбриона или плода, течение беременности и пери- и постнатальное развитие. Поскольку исследования репродуктивности у животных не всегда предсказывают реакцию у человека, при назначении Инвиразы беременным следует проявлять особую осторожность.

Неизвестно, попадает ли саквинавир в грудное молоко. Поскольку с грудным молоком выводятся многие препараты, а также из-за возможных побочных действий саквинавира на грудных детей при назначении Инвиразы кормление грудью следует прекратить.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Основной путь клиренса саквинавира - печеночный метаболизм. Исследованиям in vitro установлено, что метаболизм саквинавира опосредуется через систему цитохрома Р450, при этом более 90% печеночного метаболизма происходит под действием специфического фермента CYP3A4.

Одновременное применение кетоконазола и саквинавира увеличивает плазменные концентрации последнего, не влияя на период полувыведения и скорость всасывания. Саквинавир не влияет на фармакокинетику кетоконазола при одновременном приеме этих препаратов. При их совместном назначении в терапевтических дозах корригировать дозы какого-либо из препаратов, что могло бы быть вызвано соображениями переносимости, не требуется. Аналогичное повышение плазменных концентраций саквинавира, вероятно, может произойти и под действием других соединений этого класса, типа флюконазола, итраконазола и миконазола, либо других ингибиторов изофермента CYP3A4.

Показано, что рифампицин снижает плазменные концентрации саквинавира на 80%. Применение рифампицина в сочетании с саквинавиром, вероятно, может приводить к уменьшению концентраций саквинавира до субтерапевтических. Следовательно, больных, получающих эти препараты одновременно, следует тщательно наблюдать для выявления уменьшения эффекта лечения. Учитывая интенсивный печеночный метаболизм саквинавира, его назначение вместе с другими препаратами, индуцирующими печеночные ферменты (например, рифабутином, фенитоином, карбамазепином) также может приводить к снижению плазменных концентраций саквинавира. Поэтому при одновременном использовании этих препаратов следует помнить о возможности уменьшения эффективности Инвиразы.

Во время всасывания саквинавира его высокие концентрации в регионарном кровотоке могут уменьшить активность CYP3A4. Другие соединения, являющиеся субстратом для CYP3A4 (например, нифедипин, другие блокаторы кальциевых каналов, клиндамицин, терфенадин), могут конкурировать с саквинавиром в процессе метаболизма. Это может привести к повышению плазменных концентраций упомянутых препаратов, если их принимают одновременно с саквинавиром. Больных, получающих саквинавир в сочетании с препаратами такого типа, необходимо тщательно наблюдать с целью выявления токсического действия указанных препаратов.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Один больной превысил рекомендуемую суточную дозу Инвиразы (1800 мг в сутки), приняв 8000 мг сразу. В пределах 2-х часов после приема этой дозы у больного была вызвана рвота. Никаких отрицательных последствий для больного не наблюдалось. В пробном небольшом исследовании было показано, что доза Инвиразы 3600 мг в сутки не сопровождалась усилением токсического действия в первые 16 недель лечения.