Винельбин фл. 50 мг №1

Общая характеристика: Международное название: винорельбин; 3,4-дидегидро-4-дезокси-С-норвинкалейкобластин [R-(R *, R *) -2,3-дигидроксибутанедиоат (1:2) (соль)]; Молекулярная формула C45H54N4O8 · 2C4H6O6, молекулярная масса - 1079,12; основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета; Состав 1 мл винорельбина тартрата, эквивалентного винорельбина 10 мг; Вспомогательные вещества: вода для инъекций. Форма выпуска. Раствор для инъекций. Фармакотерапевтическая группа. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты природного происхождения. Код АТС L01С А04. Фармакологические свойства. Фармакодинамика.  Винорельбин отличается структурно от винбластина и других лекарственных средств этой группы катарантинною частью, которая является местом структурной модификации винорельбина. Это дает винорельбина высокоспецифичных антимитотическое свойств и усиливает его липофильностью. В основном, цитотоксический эффект проявляется во взаимодействии с аппаратом микротрубочек клетки, из которых состоит веретено деления, и вызывает остановку клеточного цикла в метафазе.Существуют по крайней мере два типа точек связывания с тубулина. Связывание в точках с высоким сродством, которых меньшее количество, приводит к прерыванию процесса сбора микротрубочек. Связывание в точках с низким сродством происходит при высоких концентрациях препарата и приводит к расщеплению микротрубочек на спиральные профиламенты и полного их разрушения. Исследования доказывают высокую специфичность винорельбина к микротрубочек клеток, находящихся в фазе митоза. Винорельбин почти не проявляет активности (за исключением высоких концентраций) относительно аппарата микротрубочек аксонов и других классов микротрубочек, и с этим связана меньшая нейротоксичность чем других алкалоидов барвинка. Фармакокинетика. Винорельбин применяется внутривенно. В рамках применения терапевтических доз дозозависимая фармакокинетика не наблюдается. После введения препарата в дозе 30 мг/м2 в течение 15-20 мин максимальная концентрация в плазме крови составляет 480-1230 нг / мл и постепенно снижается в течение 2 часов. В периферических тканях происходит значительное распределение препарата. Винорельбин легко проникает в ткани и имеет большой объем распределения (Vss'-76 л / кг). Высокие концентрации наблюдаются в печени, селезенке, почках, легких, тимусе, сердце и мышцах. Минимальный распределение в жировую ткань, костный мозг, ткани мозга. Наблюдается значительное связывание винорельбина с тромбоцитами и лимфоцитами. В крови 78% концентрации препарата связано с тромбоцитами.Имеет место связывания и с альбумином и α-1-ацидо-гликопротеином, таким образом, общее связывание препарата в сыворотке крови составляет 69-91%. Метаболизм происходит в печени.Один из активных метаболитов, диацетил - винорельбин, имеет подобную противоопухолевую активность и токсичность. Винорельбин выделяется почками (16-21%) и с желчью (34-58%). 2/3 почечной элиминации наблюдается в первые 24 часа. Из-за медленного вывода винорельбина из периферических тканей терминальный период полувыведения варьирует от 27,7 до 43,6 час. 95% винорельбина выводится с мочой в неизмененном виде. Показания. Немелкоклеточным раком легкого   Для амбулаторного лечения немелкоклеточного рака легкого, которым не планируется хирургическое лечение и / или лучевая терапия с возможностью излечения или в случае распространения заболевания, как монопрепарат или в комбинации с цисплатином.   - Пациентам с немелкоклеточным раком легкого IV стадии винорельбин показан как монопрепарат или в комбинации с цисплатином.   - Пациентам с немелкоклеточным раком легкого III стадии винорельбин показан в комбинации с цисплатином.   Лечение рака молочной железы III-IV стадии, лимфогранулематоза (болезни Ходжкина), рака яичника, рака головы и шеи, шейки матки, мелкоклеточного рака легкого, почечно-клеточного рака и саркомы Капоши.   Способ применения и дозы. Немелкоклеточным раком легкого качестве монотерапии неоперабельного немелкоклеточного рака легкого IV стадии:   взрослые: 30 мг/м2 внутривенно в течение 6-10 мин 1 раз в неделю; в комбинации с цисплатином для химиотерапии неоперабельного немелкоклеточного рака легкого III стадии:   взрослые: 30 мг/м2 внутривенно в течение 6-10 мин 1 раз в неделю в комбинации с цисплатином внутривенно в 1-й и 29-й день и затем каждые 6 недель. Метастатическим раком молочной железы   30 мг/м2 внутривенно в течение 6-10 мин 1 раз в неделю в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.   Рак яичников или болезнь Ходжкина   30 мг/м2 внутривенно в течение 6-10 мин 1 раз в неделю.   Рак головы и шеи   20-25 мг/м2 внутривенно в течение 6-10 мин 1 раз в неделю.   Максимальная доза для взрослых составляет 35,4 мг/м2.   Максимальная курсовая доза - 60 мг. Варианты дозирования Гематологическая токсичность   Количество гранулоцитов должна составлять не менее ≥ 500 клитин/мм3 перед введением винорельбина. Коррекция дозы должна основываться на данных содержания гранулоцитов, полученных в день лечения.   Если содержание агранулоцитив ≥ 1500: вводить 100% дозы, то есть 30 мг/м2.   Если содержание агранулоцитив 1000-1499: вводить 50% дозы, то есть 15 мг/м2.   Если содержание агранулоцитив <1000: дозу вводить и проверить содержимое через неделю.Если содержание агранулоцитив остается <1000/мм3 течение 3 недель, необходимо прекратить введение винорельбина.   У пациентов с лихорадкой и / или септическим состоянием на фоне гранулоцитопении.   Если содержание агранулоцитив ≥ 1500: вводить 75%.   Если содержание агранулоцитив 1000-1499: вводить 37,5%.   Если содержание агранулоцитив <1000: если терапия винорельбином не проводилась более 3 недели из-за того, что содержание гранулоцитов оставался <1000 клитин/мм3, терапию винорельбином необходимо прекратить. Недостаточность функции печени   В случаях, когда во время лечения винорельбином развивается гипербилирубинемия, доза винорельбина корректируется к показателю общего билирубина.   Общий билирубин ≤ 20 мг / дл: вводить 100% дозы, то есть 30 мг/м2.   Общий билирубин 21-30 мг / дл: вводить 50% дозы, то есть 15 мг/м2.   Общий билирубин> 30 мг / дл: вводить 25% дозы, то есть 7,5 мг/м2.   Недостаточность функции почек   Если общий клиренс креатинина (CrCl) - более 60 мл / мин, коррекция дозы не требуется. Терапия винорельбином не рекомендуется пациентам с нарушением функции почек (CrCl ≤ 60 мг / мин). Нейротоксичность   В случае развития симптомов нейроксичности рекомендуется прекратить введение винорельбина.   Меры предосторожности при работе с препаратом Винельбин.   При работе с указанным препаратом, как и при работе с другими противоопухолевыми препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Готовить растворы для инъекций фузии должен обученный персонал в специально предназначенном для этого помещении с соблюдением асептических условий. Необходимо пользоваться защитными перчатками и избегать контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками. В случае попадания препарата на слизистые оболочки их необходимо тщательно промыть водой, при попадании на кожу - промыть водой с мылом.   Подготовка к введения.   Перед введением Винельбин (винорельбин) разводят в шприце или флаконе (мешке) с раствором для внутривенного введения.   В шприце: рассчитанную дозу винорельбина разводят до концентрации 1,5-3,0 мг / мл 0,9% раствором хлорида натрия или 5% раствором глюкозы для инъекций.   Во флаконе (мешке) с раствором для внутривенного введения: рассчитанную дозу винорельбина разводят до концентрации 0,5-2,0 мг / мл в 0,9% растворе хлорида натрия, 5% растворе глюкозы для инъекций, растворе Рингера для инъекций или растворе Рингера лактата для инъекций.   Разведенный в шприце раствор вводится через систему для инфузии растворов в течение 6-10 мин. После окончания инъекции винорельбина рекомендуется струменно ввести менее 75-125 мл вышеупомянутого раствора.   Приготовленные растворы стабильны в течение 24 ч при хранении в условиях комнатного освещения при температуре от 5 ° С до 30 ° С в шприцах из полипропилена или мешках из поливинилхлорида.   Побочное действие.   Гематологическая токсичность. Проявлениями токсичности в зависимости от дозировки винорельбина является гранулоцитопения, анемия и тромбоцитопения. Гранулоцитопения наблюдается у 2/3 пациентов. Снижение уровня гранулоцитов наблюдается на 7-14-й день, нормализация количества гранулоцитов происходит на 24-й день.   Несмотря на достаточно большую частоту гранулоцитопении (9,1% циклов лечения), только 7% пациентов требуют госпитализации из-за нейтропении лихорадка или документированное инфекционное осложнение. Частота развития эпизодов нейтропении и лейкопении уменьшается в процессе проведения дальнейшего лечения винорельбином. Тяжелое угнетение костного мозга не является типичным. Часто отмечается анемия, но умеренной выраженности. Такие тромботические эпизоды, как тромбоз легочной артерии и тромбоз глубоких вен отмечались у пациентов, которые применяли винорельбин. Эти осложнения возникали у тяжелобольных с существующими факторами риска развития тромбоза.   Желудочно-кишечная токсичность. Тошнота умеренной или средней тяжести возникают у 34% пациентов. Через низкую частоту развития тяжелых тошноты и рвоты терапия антагонистами серотонина обычно не требуется. Запоры отмечаются у 29%, описано единичные случаи развития паралитической непроходимости. Также отмечались обструктивные явления в кишечнике, некроз и / или перфорация.   Нейротоксичность. Нейротоксичность наблюдается у 20% пациентов и характеризуется умеренными периферической нейропатии в виде парестезии, гипестезия, мышечной слабости и потери глубоких сухожильных рефлексов (5%). Слабость в нижних конечностях может наблюдаться после длительного лечения. Нейротоксичность является обратной после прекращения терапии.   Легкие. Кашель, одышка, бронхоспазм в сочетании с интерстициальными инфильтратами чаще развиваются в первые минуты после инъекции или через несколько часов спустя. Сообщалось о случаях отека легких, острой дыхательной недостаточности, острого респираторного дистресс синдрома у взрослых.   Алопеция умеренного характера наблюдается у 35% больных.   Реакции в месте инъекции в виде ощущения боли в месте инъекции, венозного боли и тромбофлебита возникали в 16% пациентов при длительной инфузии. Подобные симптомы наблюдались у 5-10% во время короткой инфузии (20 мин). Сообщалось о развитии болевого синдрома в руках и ногах.   Миалгия , слабость в мышцах, боль в челюсти отмечались у 5% пациентов. Эти симптомы связывают с нейротоксическое проявлениями препарата.   Экстравазация  может вызвать появление ощущения боли, язвы кожи и некроза мягких тканей в месте инъекции. О развитии химического флебита протяжении вены проксимально от места инъекции сообщалось у 10% пациентов. Язвы на коже после экстравазации винорельбина могут появляться в отдаленном периоде. Для предупреждения развития язвы эффективные теплые компрессы и гиалуронидаза. В случае экстравазации необходимо прекратить инфузию и завершить ввод через другую вену, желательно на второй конечности. О депигментацию кожи протяжении вены сообщалось в 1/3 пациентов. Другие. Сообщалось о электролитные нарушения, включая гипонатриемию с или без синдрома недостаточной секреции антидиуретического гормона. О развитии синдрома недостаточной секреции антидиуретического гормона сообщалось в серьезно больных пациентов (<1%).   Геморрагический цистит, подъем показателей АлАТ (АЛТ) и щелочной фосфатазы отмечались очень редко. Также сообщалось об аллергических реакциях (<2%).   Противопоказания. Винорельбин противопоказан больным с начальным содержанием гранулоцитов <1000 клитин/мм3.   Из-за выраженной раздражающее действие противопоказано Интратекальное введение винорельбина. Есть сообщения о фатальных последствиях интратекального применения алкалоидов барвинка.   Из-за риска развития тяжелого некроза кожи и мягких тканей противопоказано внутримышечное и подкожное введение винорельбина.   Винельбин противопоказан больным, у которых отмечались реакции гиперчувствительности на винорельбин.   Беременность и лактация. Исследования на животных показали, что винорельбин обладает эмбриотоксическим и фетотоксического действия. Безопасность применения препарата Винельбин беременными женщинами не исследовалась. При применении препарата в период беременности или при наступлении беременности необходимо предупредить больного относительно потенциального риска для плода. Препарат противопоказан в период беременности.   Женщинам детородного возраста необходимо рекомендовать избегать наступления беременности. Не известно, выделяется ли препарат в грудное молоко. С целью предотвращения вредного воздействия на ребенка во время лечения препаратом следует прекратить кормление грудью.   Передозировки. Противоядия для применения в случае передозировки препарата Винельбин не известны. Сообщалось о случаях передозировки в дозах, в 10 раз превышающих рекомендуемые (30 мг/м2). Основным осложнением передозировки являются тяжелая нейтропения с риском развития инфекции, паралитической непроходимости, стоматита и эзофагита. Также сообщалось о аплазия костного мозга, сепсис и парез. В случае передозировки показано проведение общих поддерживающих мероприятий с применением, в случае необходимости, переливание крови, факторов роста и антибиотиков.   Особенности применения.   Меры предосторожности при работе с препаратом. Винорельбин следует применять под контролем врача, имеющего опыт использования противоопухолевых химиотерапевтических препаратов. При приготовлении и введении растворов препарата, как и при работе с другими противоопухолевыми средствами, необходимо соблюдать осторожность и пользоваться перчатками. В случае попадания раствора препарата на кожу или слизистые оболочки следует немедленно тщательно смыть раствор с кожи водой с мылом, а слизистые - промыть водой. Подавление функции костного мозга является токсичным эффектом, ограничивающим дозу Винорельбина. Во время лечения препаратом необходимо регулярно определять содержание гранулоцитов перед началом терапии и перед каждым последующим курсом лечения винорельбином. Низкий уровень гранулоцитов наблюдается на 7-10-й день после введения препарата, а восстановление уровня происходит в следующие 7-14 дней. Терапию необходимо прекратить в случае снижения числа гранулоцитов <1000 клитин/мм3. Так как винорельбин проявляет свою токсическое действие относительно быстро растущих клеток, применение сарграмостиму (ГМ-КСФ), филграстима (Г-КСФ) противопоказано в течение 24 ч после введения винорельбина. Необходимо тщательно следить за появлением признаков, новых симптомов нейропатии и ухудшение исходного состояния у пациентов с историей нейропатии независимо от ее этиологии. Необходимо избегать вакцинации во время химиотерапии и курса лучевой терапии через субоптимального уровень ответа антител. Пациенты с ветряной оспой и герпетической инфекцией (herpes zoster, varicella-zoster) в анамнезе относятся к группе риска развития генерализованного инфекции. Стоматологические процедуры должны быть закончены до начала терапии или отсроченные до времени восстановления нормальной картины крови.Риск кровотечения увеличивается у пациентов, одновременно принимающих антикоагулянты, НПВП, ингибиторы тромбоцитов, включая аспирин, стронция-89 хлорид и тромболитические средства. Препараты, взаимодействующие с цитохромом Р-450, такие как макролиды, противогрибковые средства азольные группы, ингибиторы антиретровирусной протеазы, нифедипин, нефазодон, карбамазепин, фенобарбитал, рифампицин и рифабутин, также могут нарушать метаболизм винорельбина; но клиническое значение не было установлено. Следить за симптомами легочной токсичности, особенно у пациентов с исходным нарушением функции дыхания. Сообщалось о случаях развития запоров, паралитической непроходимости, обструктивных явлений в кишечнике, некроз и / или перфорацию. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с недостаточностью функции печени или почек.   Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Сообщалось о развитии тяжелых осложнений со стороны дыхательных путей при применении винорельбина в комбинации с митомицином. Терапия осложнений может требовать применения кислорода, бронходилататоров, кортикостероидов; особенно это касается пациентов с исходными нарушениями функции дыхания.   Частота возникновения гранулоцитопениии, вестибулярных осложнений и ототоксичности значительно повышается при использовании винорельбина в комбинации с цисплатином по сравнению с применением винорельбина качестве монотерапии.   Одновременное применение средств, угнетающих функцию костного мозга и иммунной системы (другие противоопухолевые и иммуносупрессивные препараты) может усиливать нежелательные побочные эффекты.   Необходимо уделять внимание возможному развитию симптомов нейропатии у пациентов, получающих лечение винорельбином в комбинации с паклитакселом.   Применение винорельбина у пациентов, ранее получавших или получающих лучевую терапию, может вызвать обратную лучевую реакцию.