Зомета® (zometa®) пор. д/п инф. р-ра 4 мг фл., с раств. в амп. 5 мл №1

ЗОМЕТА® (ZOMETA®) ACIDUM ZOLEDRONICUM M05B A08 Novartis Novartis Pharma Stein СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА: конц. д/п инф. р-ра 4 мг фл. 5 мл, № 1 Золедроновая кислота 4 мг Прочие ингредиенты: маннитол, натрия цитрат, вода для инъекций. № Р.05.03/06912 от 30.05.2003 до 30.05.2008 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА: золедроновая кислота ((1-гидрокси-2-имидазол-1-ил-фосфоноэтил) фосфоновая кислота, моногидрат) относится к классу бисфосфонатов, оказывающих избирательное действие на костную ткань. Является высокоактивным ингибитором резорбции костной ткани, опосредуемой остеокластами. Селективное действие бисфосфонатов обусловлено их высоким сродством к минерализированной костной ткани, однако точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным. Экспериментально установлено, что золедроновая кислота ингибирует резорбцию костной ткани, не оказывая при этом нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости. Золедроновая кислота в дополнение к ингибированию опосредуемой остеокластами костной резорбции в культуральных исследованиях оказывает непосредственное противоопухолевое действие на клетки миеломы человека и рака молочной железы, которое заключается в подавлении пролиферации и индукции апоптоза. Кроме того, золедроновая кислота ингибирует in vitro пролиферацию клеток эндотелия человека, а у животных оказывает антиангиогенное действие. Более того, существуют данные о том, что в исследованиях in vitro золедроновая кислота снижает проникновение клеток рака молочной железы человека через экстрацеллюлярный матрикс, что свидетельствует о наличии у нее антиметастатических свойств. В ходе клинических исследований, проведенных у пациентов с гиперкальциемией, вызванной опухолью, было установлено, что золедроновая кислота способна снижать концентрацию кальция в сыворотке крови и уменьшать его выведение с мочой. Сравнительная оценка эффективности золедроновой и памидроновой кислоты при гиперкальциемии, вызванной опухолью, была проведена на основании объединенных результатов двух основных многоцентровых исследований. По такому показателю, как доля больных, у которых на 7-й и 10-й день после применения препарата был отмечен полный эффект, золедроновая кислота в дозах 4 и 8 мг была достоверно эффективнее памидроновой кислоты в дозе 90 мг. Нормализация сывороточной концентрации кальция (с коррекцией по уровню альбумина) происходила быстрее при применении золедроновой кислоты в дозе 8 мг на 4-й день и в дозе 4 и 8 мг на 7-й день. В таблице приведена частота отмечавшегося ответа на препарат. Препарат, доза 4-й день 7-й день 10-й день Золедроновая кислота 4 мг (n=86) 45,3% (р=0,104) 82,6% (p=0,005)* 88,4% (p=0,002)* Золедроновая кислота 8 мг (n=90) 55,6% (p=0,021)* 83,3% (p=0,01)* 86,7% (p=0,015)* Памидроновая кислота 90 мг (n=99) 33,3% 63,6% 69,7% *p — различия достоверны (по сравнению с памидроновой кислотой). Медиана времени до достижения нормокальциемии составила 4 дня. В группах больных, получавших золедроновую кислоту, частота полного эффекта к 10-му дню составила 87–88% (в сравнении с показателем 70% в группе пациентов, получавших памидроновую кислоту). Медиана времени до рецидива гиперкальциемии (повторное повышение сывороточной концентрации кальция с коррекцией по альбумину до значения 2,9 ммоль/л и выше) после применения Зометы составила 30–40 дней, в то время как данный показатель у больных, получавших памидроновую кислоту, составил 17 дней. Таким образом, по показателю «время до рецидива гиперкальциемии» обе изученные дозы золедроновой кислоты (4 мг и 8 мг) достоверно превосходили кислоту памидроновую (90 мг). Достоверных различий между двумя дозами кислоты золедроновой не выявлено. У 65 больных было проведено повторное, с интервалом не менее 1 нед, в/в введение Зометы в дозе 8 мг. Клинический эффект был отмечен у 52% больных. Изучение фармакокинетики золедроновой кислоты, вводимой в виде однократной инфузии в течение 5 мин и 15 мин в дозах 2 мг, 4 мг, 8 мг и 16 мг, было проведено у 32 больных с метастазами в кости. Значения фармакокинетических показателей не зависели от дозы. Золедроновая кислота, введенная в/в, выделяется почками в три этапа: быстрое двуфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодами полувыведения 0,23 ч и 1,75 ч и длительная фаза с конечным периодом полувыведения 167 ч. Золедроновая кислота не метаболизируется и выделяется почками в неизмененном виде. В течение первых 24 ч с мочой экскретируется 44±18% введенной дозы. Остальное количество препарата в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системную циркуляцию и ее выделение почками. Общий плазменный клиренс препарата составляет 5,6±2,5 л/ч. Он не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение продолжительности инфузии с 5 мин до 15 мин привело к снижению на 30% концентрации золедроновой кислоты в крови в конце инфузии, но никак не повлияло на AUC. Данные по фармакокинетике золедроновой кислоты у больных с гиперкальциемией, у пациентов с печеночной или тяжелой почечной недостаточностью пока не получены. По данным, полученным in vitro, золедроновая кислота не ингибирует фермент Р450 и не подвергается биотрансформации. По данным экспериментальных исследований с калом выводится менее 3% дозы препарата. Таким образом, состояние функции печени существенно не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты. Золедроновая кислота не обладает сродством к форменным элементам крови. Связывание с белками плазмы крови низкое (около 22%) и не зависит от концентрации препарата. ПОКАЗАНИЯ: гиперкальциемия, вызванная злокачественной опухолью; профилактика симптомов, связанных с костной тканью (профилактика патологических переломов костей, компрессии позвоночника, осложнений после хирургических вмешательств и лучевой терапии, гиперкальциемии) у пациентов со злокачественными новообразованиями с поражением костей. ПРИМЕНЕНИЕ: Взрослые и пациенты пожилого возраста При гиперкальциемии (концентрация кальция с коррекцией по уровню альбумина ≥12 мг/дл или 3 ммоль/л) рекомендуемая доза препарата составляет 4 мг. Концентрат для приготовления инфузионного р?ра разводят в 100 мл 0,9% р?ра натрия хлорида или 5% р?ра глюкозы). В/в инфузию приготовленного р?ра проводят в течение 15 мин. Инфузию Зометы проводят при условии адекватной гидратации пациента. Для профилактики симптомов со стороны костной ткани у пациентов со злокачественными новообразованиями с поражением костей вводят в дозе 4 мг 1 раз в 3–4 нед в виде инфузии в течение 15 мин. Одновременно пациентам внутрь назначают также препараты кальция в средней суточной дозе 500 мг и витамин D в дозе 400 МЕ/сут ежедневно. Повторное введение Зометы Повторное введение Зометы проводят в случае ухудшения, которое наступает после выраженного клинического эффекта (то есть достижения концентрации кальция в сыворотке крови 2,7 ммоль/л и ниже) или в случае рефрактерности к первому введению. Интервал между первым и повторным введением Зометы должен быть не менее 1 нед, поскольку этот период необходим для развития полного клинического эффекта. Доза Зометы для повторного введения составляет 8 мг, продолжительность инфузии 15 мин. Эффективность при повторном применении препарата составляет 52%. Клинический эффект сохраняется в течение 30 дней после введения 4 мг Зометы и в течение 40 дней — после введения 8 мг. При использовании концентрата для приготовления инфузионного р?ра содержимое 2 флаконов Зометы 4 мг растворяют в 100 мл 0,9% р?ра натрия хлорида или 5% р?ра глюкозы. Пациенты с нарушением функции почек Лечение Зометой пациентов с гиперкальциемией, связанной со злокачественной опухолью, и пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек возможно лишь после оценки соотношения степени риска и пользы лечения. В клинических исследованиях пациенты с уровнем креатинина в сыворотке крови более 400 мкмоль/л или >4,5 мг/дл были исключены. Пациентам с гиперкальциемией, связанной со злокачественной опухолью при уровне креатинина всыворотке крови <400 мкмоль/л или <4,5 мг/дл коррекции режима дозирования не требуется. Профилактика симптомов, связанных с костной тканью у пациентов со злокачественными новообразованиями с поражениями костей. При начальном лечении Зометой пациентов с множественной миеломой или метастатическим поражением костей вследствие солидной опухоли следует определить уровни креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина. Клиренс креатинина вычисляется, исходя из уровня креатинина в сыворотке крови по формуле Cockroft—Gault. Не рекомендуется назначатьЗомету пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек, которые были диагностованы еще до начала терапии (клиренс креатинина <30 мл/мин). В клинических исследованиях Зометы пациенты с уровнем креатинина в сыворотке крови >265 мкмоль/л или >3 мг/дл былиисключены. Пациентам с метастазами в кости и нарушением функции почек легкой или умеренной степени тяжести (клиренс креатинина 30–60 мл/мин), диагностированными до начала терапии, рекомендуются такие дозы Зометы: Начальный уровень клиренса креатинина, мл/мин Рекомендуемая доза Зометы, мг >60 4 мг 50–60 3,5 мг* 40–49 3,3 мг* 30–39 3 мг* * Дозы расчитаны с допущением заданной AUC=0,66 мг×ч/л (клиренс креатинина — 75 мл/мин. Сниженные дозы для пациентов с нарушением функции почек допускаются, чтобы достичь такого же значения AUC, как и у пациентов с клиренсом креатинина 75 мл/мин. После начала терапии уровень креатинина в сыворотке крови должен измеряться перед введением каждой дозы Зометы; в случае нарушения функции почек лечение нужно отменить. В клинических исследованиях нарушение функции почек было определено таким образом: для пациентов с нормальным начальным уровнем креатинина в сыворотке крови (<1,4 мг/дл), увеличение >0,5 мг/дл; для пациентов с измененным начальным уровнем креатинина в сыворотке крови (>1,4 мг/дл), увеличение >1,0 мг/дл. Лечение Зометой нужно возобновлять в той же дозе, что и до прерывания терапии. Приготовление сниженных доз Зометы Взять объем жидкого концентрата, соответствующий необходимой дозе: 4,4 мл для дозы 3,5 мг 4,1 мл для дозы 3,3 мг 3,8 мл для дозы 3,0 мг Взятое количество жидкого концентрата развести в 100 мл стерильного 0,9% р-ра натрия хлорида или 5% р-раглюкозы. Дозу нужно вводить в виде разовой в/в инфузии на протяжении по крайней мере 15 мин. Р-р следует готовить в асептических условиях. Приготовленный р?р Зометы желательно использовать немедленно. Неиспользованный сразу р-р подлежит хранению в холодильнике при температуре 2–8 °С. Его использование возможно не позднее чем через 24 ч, при условии хранения в холодильнике. Перед введением больному р?р, хранившийся в холодильнике, следует выдержать в помещении до достижения им комнатной температуры. Р?р Зометы не следует смешивать с любыми другими лекарственными препаратами. Для введения р?ра Зометы всегда следует использовать отдельную систему для инфузий. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам или любым другим компонентам, входящим в состав препарата. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: обычно слабо выражены и преходящи; они сходны с теми реакциями, которые наблюдаются при применении других бисфосфонатов. В/в введение препарата часто сопровождается повышением температуры тела. Иногда отмечается гриппоподобный синдром, проявляющийся лихорадкой, ознобом, миалгией и/или артралгией. В большинстве случаев специального лечения не требуется, так как явления проходят самостоятельно через несколько часов/дней. Уменьшение выделения кальция почками часто сопровождается снижением концентрации фосфатов в сыворотке, что не требует лечения. Возможно снижение сывороточной концентрации кальция до уровня гипокальциемии, однако это не сопровождается клиническими проявлениями. После в/в введения Зометы иногда сообщалось о таких реакциях со стороны пищеварительного тракта, как тошнота и рвота. В месте введения препарата отмечали гиперемию и припухлость. В редких случаях — кожную сыпь, зуд и боль в груди. Как и в случае применения других бисфосфонатов, существуют отдельные сообщения о развитии конъюнктивита и гипомагниемии. В клинических исследованиях, в ходе которых изучалось применение Зометы при гиперкальциемии, вызванной злокачественной опухолью, у больных всех групп общий профиль побочных эффектов был сходным как по спектру, так и по степени тяжести. Повышение сывороточной концентрации креатинина 3-й степени (согласно Критериям токсичности, принятым Национальным институтом рака, США) было отмечено у 2,3%, 3,1% и 3% больных, получавших соответственно Зомету 4 мг, Зомету 8 мг и памидроновую кислоту 90 мг. Имеются сообщения о нарушениях функции почек, однако причинно-следственная связь этих нарушений с приемом Зометы не установлена. Следует иметь в виду, что при назначении других бисфосфонатов пациентам с «аспириновой» астмой отмечали случаи бронхоспазма, однако при применении Зометы такие случаи пока не зарегистрированы. Очень редко отмечались случаи увеита, эписклерита. В постмаркетинговых исследованиях сообщалось об отдельных случаях остеонекроза, особенно челюстей, у пациентов, принимавших бисфосфонаты. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: после введения Зометы необходим постоянный контроль показателей лабораторных исследований, обычно определяемых при гиперкальциемии (концентрация в сыворотке кальция, фосфата и магния), а также контроль концентрации сывороточного креатинина. Есть сообщения о нарушениях функции почек при применении бисфосфонатов. Учитывая возможность повышения концентрации креатинина в сыворотке крови при применении Зометы, а также отсутствие данных по применению у больных с тяжелыми нарушениями функции почек (концентрация креатинина в сыворотке ≥400 мкмоль/л или ≥4,5 мг/дл), этому контингенту больных не рекомендуется назначать препарат, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск. У всех больных, которым Зомету назначают повторно, перед каждым введением следует определять концентрацию креатинина в сыворотке крови. Если полученные данные свидетельствуют об ухудшении функции почек, необходимо оценить состояние больного и сопоставить потенциальную пользу от введения препарата и возможный риск. В настоящее время клинические данные по применению Зометы у больных с тяжелой печеночной недостаточностью ограничены, поэтому сформулировать конкретные рекомендации для этого контингента больных пока не представляется возможным. Эффективность и безопасность применения Зометы в педиатрической практике пока не установлены. Учитывая отсутствие опыта применения Зометы в период беременности, этот препарат не может быть рекомендован к применению у данного контингента пациенток, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для будущей матери превышает потенциальный риск для плода. Пока неизвестно, выделяется ли золедроновая кислота с грудным молоком, поэтому в период кормления грудью применять Зомету не следует. Однако следует иметь в виду, что бисфосфонаты плохо всасываются в пищеварительном тракте не только сами по себе. Попав в грудное молоко, бисфосфонат образует комплексы с кальцием (бисфосфонат-кальциевые комплексы), которые вообще не всасываются. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: в проведенных клинических исследованиях одновременно с Зометой назначали другие, часто применяемые лекарственные препараты — противоопухолевые средства, диуретики, антибиотики, анальгетики. Каких-либо клинически значимых взаимодействий не отмечено. По данным, полученным в исследованиях in vitro, золедроновая кислота не имеет существенного связывания с белками плазмы крови и цитохромом Р450. Тем не менее, специальные клинические исследования по изучению лекарственного взаимодействия не проводились. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов, поскольку оба препарата могут оказывать аддитивное влияние на сывороточную концентрацию кальция, в результате чего уровень кальция в сыворотке может оставаться пониженным дольше чем требуется. Следует также иметь в виду возможность развития гипомагниемии. Разведенный р?р Зометы нельзя смешивать с инфузионными р?рами, содержащими ионы кальция, например р?ром Рингера. Во избежание возможной несовместимости для разведения р?ра Зометы следует использовать 0,9% р?р натрия хлорида или 5% р?р глюкозы. При использовании для введения Зометы стеклянных флаконов, инфузионных систем и мешков разных типов, изготовленных из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена (предварительно заполненных 0,9% р?ром натрия хлорида или 5% р?ром глюкозы) каких-либо признаков несовместимости с Зометой не отмечено. ПЕРЕДОЗИРОВКА: случаев острой передозировки Зометы не отмечено. Пациент, получивший дозу препарата, превышающую рекомендованную, должен находиться под постоянным медицинским наблюдением. В случае возникновения гипокальциемии с клинически значимыми проявлениями, показано проведение инфузии глюконата кальция. УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: после полного разведения в 100 мл изотонического р-ра натрия хлорида или 5% р-ре глюкозы препарат стабилен на протяжении 24 ч при температуре 2–8 °С. После асептического растворения и разведения желательно использовать готовый к применению препарат немедленно. Общее время с момента разведения, хранения в холодильнике (при температуре 2–8 °С) и до окончания введения не должно превышать 24 ч. Срок пригодности — 3 года.