Оксатера (oxatera) р-р д/ин 100мг фл №1

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосуванняпрепарату оксатера (oxatera) Загальна характеристика: міжнародна та хімічна назви: oxaliplatin,цис-[оксалато(транс-1-1-1,2-діаміноциклогексано)-платина]; основні фізико-хімічні властивості: білий ліофілізований порошок, вільний відсторонніх включень; склад: у 1 флаконі міститься 50мг або 100мг оксаліплатину; допоміжні речовини: лактози моногідрат. Форма випуску. Ліофілізат для приготування розчину для інфузій. Фармакотерапевтична група. Протипухлинні засоби. Сполуки платини. Код АТС L01XA03. Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Оксаліплатин єпротипухлинним препаратом, що належить до нового класу похідних платини, вякому атом платини утворює комплекс з оксалатом і 1,2-діаміноциклогексаном(DACH). Оксаліплатин є енантіомером цис-[оксало(транс-1-1-1.2-DАСН)платини]. Оксаліплатин має широкий спектр якцитотоксичності in vitro, так і протипухлинної активності in vivo в різнихмоделях пухлин, включаючи колоректальний рак людини. Він також виявляєактивність in vitro та in vivo на різних, стійких до цисплатину моделях. У комбінації з фторурацилом спостерігалисинергічну цитотоксичну дію in vitro та in vivo. Вивчення механізму дії оксаліплатину, навітьколи він ще не повністю зрозумілий, підтверджує гіпотезу про те, щобіотрансформовані водні похідні оксаліплатину взаємодіють із ДНК шляхомутворення між- та внутрішньо-тяжових містків і пригнічують таким чином синтезДНК, що приводить до цитотоксичності і протипухлинного ефекту. Клінічне обстеження хворих, які неотримували раніше лікування з приводу колоректального раку, показує, що терапіяоксаліплатином (85 мг/м2 поверхні тіла кожні 2 тижні) у комбінації з5-фторурацилом і фоліновою кислотою (основна група), на відміну від даноїкомбінації, більш, ніж подвоює відсоток частоти відповіді на лікування (49%порівняно з 22%) і подовжує час виживання без прогресії захворювання (8,2порівняно з 6 місяцями). Між двома групами хворих не було виявлено статистичнодостовірних відмінностей відносно будь-якого з параметрів якості життя. Однактакі показники якості життя, обчислені в балах, як загальний стан здоров’я інаявність болю, були кращими у контрольній групі, а нудота і блювання – гіршимив групі, що отримувала оксаліплатин. У хворих з метастатичним колоректальнимраком, які не отримували раніше лікування, оксаліплатин у дозі 130 мг/м2кожні три тижні та його комбінація з 5-фторурацилом/фоліновою кислотою такожоцінювалась порівняно з комбінацією 5-фторурацилу з фоліновою кислотою.Результати ефективності бути такими самими, як при режимі застосування 85 мг/м2препарату кожні 2 тижні. Оксаліплатин у комбінації з5-фторурацилом/фоліновою кислотою збільшував відсоток відповіді на лікуваннябільш ніж у два рази (34% порівняно з 12%) і продовжував виживання безпрогресії захворювання (8,3 порівняно з 4,2 місяця). Однак профіль безпеки при двох схемахдозування розрізнявся. Порівняння двох схем приводиться нижче. Система кровотворення: (% хворих) Оксаліплатин у комбінації з 5-фторурацилом 85 мг/м2 кожні 2 тижні 130 мг/м2 кожні 3 тижні (EFC 2961) Всі ступені III ступінь IV ступінь Всі ступені III ступінь IV ступінь Анемія 83 4 < 1 38 1 0 Нейтропенія 66 25 13 32 2 0 Тромбоцитопенія 76 3 < 1 22 1 0 Система травлення: (% хворих) Оксаліплатин у комбінації з 5-фторурацилом 85 мг/м2 кожні 2 тижні 130 мг/м2 кожні 3 тижні (EFC 2961) Всі ступені III ступінь IV ступінь Всі ступені III ступінь IV ступінь Нудота, блювання 71 11 1 89 20 5 Діарея 58 7 3 86 35 8 Мукозит 42 7 1 62 9 1 Більш висока частота шлунково-кишковихпобічних ефектів спостерігалася при тритижневому режимі дозування. Частотапояви проносу (діареї) у процесі циклу зменшувалася при їх повторенні. Підвищення температури середнього ступенятяжкості та приєднання інфекції (I і II ступеня тяжкості) відзначалися меншчасто при тритижневому режимі дозування (відповідно 2 і 6% хворих). Неврологічна токсичність була аналогічнаризику виникнення функціональних порушень і становила при кумулятивній дозіблизько 800 мг/м2 (6 циклів) 15% або менше. При тритижневому режимі дозуваннязастосовувалися ті самі правила корегування дози, що і при двотижневому(зниження дози від 130 до 100 мг/м2). Ефективність препарату при лікуванні другоїлінії не оцінювалась у порівняльних дослідженнях. В одному випробуванні ІІ фазиу хворих з документально підтвердженою прогресією захворювання після лікування5-фторурацилом, додавання оксаліплатину до тієї ж схеми дозування 5-фторурацилусприяло появі відповіді на лікування у 20% випадків і, щонайменше у 30% хворихне відзначалося прогресії через 6 місяців. Фармакокінетика. Фармакокінетика окремихактивних метаболітів не встановлена. Фармакокінетика платини, що проходитьультрафільтрацію, тобто всіх форм некон’югованої активної та неактивної платинив плазмі крові, після двогодинного вливання препарату в дозі 130 мг/м2кожні 3 тижні впродовж 1 - 5 курсів є такою: Смакс (мкг/мл) Тмакс, год ППК0–48 (мкг/мл • год) ППК0–∞. (мкг/мл • год) t1/2 a, год t1/2 b, год t1/2 g, год Vss, л Cl л/ч Ультрафільтрат плазми крові В середньому СО 1,21 0,10 2 8,20 2,40 11,9 4,60 0,28 0,06 16,3 2,90 273 19,0 582 261 10,1 3,07 Середні значення ППК0–48 і Смаксрозраховані за циклом 5. Середні значення ППК0-∞, Vssі Cl розраховані за циклом 1. t1/2 розраховані як середнє значення всіхциклів з використанням компартментного аналізу. Наприкінці двогодинного вливання 15%введенної платини перебуває в системному кровообігу, а інші 85% швидкорозподіляються по тканинам або виводяться із сечею. Необоротне зв’язування зеритроцитами і білками плазми крові призводить до напівперіодів існуванняплатини у цих матриксах, близьких до природного обороту еритроцитів і альбумінусироватки крові. Не спостерігається кумуляції препарату в ультрафільтратіплазми крові як при застосуванні 85 мг/м2 кожні 2 тижні, так і призастосуванні 130 мг/м2 кожні 3 тижні; рівноважний стан досягається вцьому матриксі при першому циклі. Показники у різних хворих та у кожногоокремого хворого відрізнялися незначним чином. Вважають, що біотрансформація in vitro єрезультатом неферментативної деградації, не спостерігається опосередкованогоцитохромом Р-450 метаболізму діаміноциклогексанового (DACH) кільця. Оксаліплатин зазнає значної біотрансформаціїв організмі хворих, і незмінений препарат не виявляється в ультрафільтратіплазми крові до кінця двогодинного вливання. У більш пізній період у системномукровотоці виявлялися окремі цитотоксичні продукти біотрансформації, включаючимонохлоро-, дихлоро- і дигідро-похідні DACH-платини, поряд з деякиминеактивними кон’югатами. Платина виводиться переважно із сечею протягомперших 48 годин після введення. До п’ятого дня близько 54% всієї дозивиявляється у сечі і менш ніж 3% у калі. Значне зниження кліренса: з 17,6 ±2,18 л/годину до 9,95 ± 1,91 л/годину спостерігається при нирковійнедостатності поряд зі статистично значущим зменшенням об’єму розподілу від 330± 40,9 до 241 ± 36,1 л. Вплив тяжкої ниркової недостатності на кліренс платинине вивчено. Показання для застосування. Лікування метастатичного колоректальногораку в режимі монотерапії або у комбінації з 5-фторурацилом і фоліновоюкислотою ( препарат першої лінії ). Спосіб застосування та дози. Оксатера застосовується виключно у дорослих. Препарат вводять внутрішньовенно крапельно увигляді 2 - 6 годинних інфузій. Проводити попередню гіпергідратацію пацієнтів призастосуванні Оксатери не потрібно. Рекомендована доза становить 85 мг/м2поверхні тіла один раз на два тижні в режимі монотерапії або у комбінації з5-фторурацилом. Доза Оксатери може бути скорегована відповідно до чутливості допрепарату (див. “особливості застосування”). У випадку застосування Оксатери в комбінаціїз 5-фторурацилом, вливання Оксатери завжди повинно передувати введенню5-фторурацилу (та інших фторпіримідинів). При повторному введенні кожні дватижні застосовується режим дозування з болюсного введення 5-фторурацилу татривалої інфузії. Повторні введення Оксатери здійснюють тількипри кількості нейтрофілів > 1500/мкл і тромбоцитів > 50 000/мкл. Кількість інфузій призначаєтьсяіндивідуально,залежно від тяжкості та перебігу захворювання. Оксатера зазвичай застосовується у вигляді 2- 6-годинних внутрішньовенних інфузій у 250 - 500 мл 5% розчину декстрози утакому розведенні, щоб отримати концентрацію препарату вище 0,2 мг/мл. Препарат вводять у периферичну абоцентральну вену завжди до введення 5-фторурацилу. При екстравазації введенняОксатери необхідно негайно припинити. Рекомендації з корекції дози і режимувведення У випадку гематологічних порушень (кількістьнейтрофілів < 1500/мкл і тромбоцитів < 50 000/мкл) призначення наступногокурсу відстрочують до відновлення лабораторних показників. При розвитку діареї 4 ступеня токсичності(за шкалою ВООЗ), нейтропенії III - IV ступеня (кількість нейтрофілів 1/10), часто(>1/100, ≤ 1/10), нечасто (>1/1000, ≤ 1/100), рідко (>1/10000, ≤ 1/1000), дуже рідко (≤1/10 000), включаючи окреміповідомлення. З боку системи кровотворення: дуже частоанемія, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, лімфопенія; часто – фебрильнанейтропенія (включаючи Ш -ІV ступінь), сепсис на фоні нейтропенії; рідко –гемолітична анемія, імунна тромбоцитопенія. При комбінації Оксатери з 5-фторурацилом іфоліновою кислотою частота виникнення нейтропенії та тромбоцитопенії вищепорівняно із застосуванням лише 5-фторурацилу і фолінової кислоти. З боку травного тракту: дуже часто – помірнанудота, блювання, діарея, стоматит, мукозит, болі в ділянці шлунка, запор,анорексія; часто – диспепсія, гастро-езофагеальний рефлюкс, гикавка; нечасто –кишкова непрохідність; рідко – коліт, включаючи випадки псевдомембранозногоколіту. Рекомендоване профілактичне або лікувальнезастосування антиеметичних засобів. При сумісному застосуванні Оксатери з5-фторурацилом (у поєднанні з фоліновою кислотою або без неї) частота ітяжкість діареї і мукозита значно зростають порівняно із застосуванням5-фторурацилу/фолінової кислоти. Тяжка діарея і/або блювання можуть спричинитидегідратацію, гіпокаліємію, метаболічний ацидоз і ушкодження нирок, особливопри комбінації Оксатери з 5-фторурацилом. При лікуванні Оксатерою частовідзначається підвищення активності печінкових ферментів І - ІІ ступеня. З боку центральної і периферичної нервовоїсистеми: дуже часто периферична сенсорна нейропатія, порушення чутливості,головний біль, астенія; часто – запаморочення, менінгізм, депресія, безсоння;нечасто – підвищена нервозність; рідко – дизартрія. Нейротоксичність (виникнення болю і/абофункціональних порушень) є обмежуючим дозу побічним явищем. Часто симптомисенсорної нейропатії провокуються холодом. Тривалість цих симптомів, щозвичайно усуваються у проміжку між курсами, збільшується залежно від сумарноїдози оксаліплатину. Функціональні порушення, що полягають у труднощи виконанняточних рухів, є можливими наслідками сенсорного ушкодження. Ризикфункціональних порушень для сумарної дози близько 850 мг/м2 (10циклів) становить близько 10%, досягаючи 20% у випадку сумарної дози 1020 (12циклів). У більшості випадків неврологічні ознаки зменшуються або зовсімзникають після припинення лікування. Однак у 3% хворих через 3 роки післязакінчення лікування спостерігалися або стійкі локалізовані парестезії помірноїінтенсивності (2,3%) або парестезії, що впливають на функціональну активність(0,5%). На фоні лікування оксаліплатином відзначенігострі нейросенсорні прояви, що звичайно виникали протягом декількох годинпісля введення препарату і найчастіше провокувалися холодом. Вонихарактеризуються минущою парестезією кінцівок (з судомами або без них),дизестезією або гіпостезією, рідко (1 - 2%) гострим синдромомгортанно-глоткової дизестезії. Останній проявлявся суб’єктивним відчуттямдисфагії і задишки без об’єктивних ознак респіраторного дистрес-синдрому(ціанозу або гіпоксії) або ж спазмом гортані або бронхоспазмом (без стридораабо свистячого дихання). Також спостерігалися такі явища, як спазм щелепи,дизестезія язика, дизатрія і відчуття тиску в грудній клітці. Зазвичай ціознаки і симптоми швидко усувались як без застосування медикаментозної терапії,так і при введенні антигістамінних і бронхорозширюючих засобів. Збільшення часуінфузії при наступних циклах терапії оксаліплатином дають змогу зменшитичастоту цього синдрому. При лікуванні оксаліплатином відзначалисьтакож такі неврологічні ознаки, як дизартрія, втрата глибоких сухожильних рефлексіві симптом Лермітта. В поодиноких випадках розвивався неврит зорового нерва. З боку кістково-м’язової системи: дуже часто– болі у спині; часто – артралгія, болі в кістках. З боку дихальної системи: дуже часто –кашель, задишка; часто – риніт, інфекції верхніх дихальних шляхів; рідко –фіброз легень. З боку серцево-судинної системи: часто –болі за грудниною, тромбофлебіт глибоких вен, тромбоемболія легеневих артерій. З боку сечовидільної системи: часто –гематурія, дизурія. З боку шкіри та шкірних придатків: дужечасто – алопеція, шкірні висипання; часто – лущення шкіри долоней і ступнів,еритематозні висипання, підвищена пітливість, порушення з боку нігтів. З боку органів зору і слуху: часто –кон’юнктивіт, порушення зору; рідко – транзиторне зниження гостроти зору,випадання полів зору, зниження слуху, неврит слухового нерва. Алергічні реакції: рідко (при монотерапіїоксіплатином) або часто (при застосуванні в комбінації з 5-фторурацилом іфоліновою кислотою або без неї) спостерігались бронхоспазм, ангіоневротичнийнабряк, гіпотензія і анафілактичний шок. Часто відзначалися випадки таких алергічнихпроявів як висип (особливо кропивниця), кон’юнктивіт та риніт. Місцеві реакції: при екстравазації препарату– біль і запальні реакції в місці введення. З боку лабораторних показників: дуже часто –підвищення рівня лужної фосфатази, активності печінкових ферментів, вмістубілірубіну, лактатдегідрогенази, гіпокаліємія, порушення вмісту натрію іглюкози в сироватці крові; часто – підвищення рівня креатиніну. Інші: дуже часто – підвищення температуритіла, підвищена втомлюваність, підвищення маси тіла, порушення смаку. Протипоказання. Підвищена чутливість до оксаліплатину абоінших компонентів препарату в анамнезі; мієлосупресія до початку першого курсу(вихідний рівень нейтрофільних гранулоцитів